胃潰瘍活動期“毒熱”創新病因的系統研究

鄭洪新 王垂杰 王文萍 才麗平 傅海燕 曲 怡 周學文

(遼寧中醫藥大學，沈陽，110847)

胃潰瘍活動期“毒熱”創新病因的系統研究

鄭洪新 王垂杰 王文萍 才麗平 傅海燕 曲 怡 周學文

(遼寧中醫藥大學，沈陽，110847)

目的：課題以研究胃潰瘍活動期的中醫“毒熱”病因理論為突破口，以建立中醫病因學研究方法為途徑，以闡明中醫藥治療胃癌前狀態性疾病的療效機制為特色，豐富和發展中醫病因學理論和實踐。方法：通過中醫胃脘病“毒熱”病因理論研究、中醫“毒熱”實驗病因學研究、“毒熱”病因要素的臨床流行病學調查、“毒熱”病因的中藥干預驗證性臨床試驗，進行系統研究。結果：通過病例對照設計，581例胃潰瘍活動期83.3%為毒熱證；266例淺表性胃炎13.3%為毒熱證，從而確證胃潰瘍活動期“毒熱”為多發、常見病因，通過多因素Logistic回歸分析，辨證求因要點包括幽門螺桿菌(Hp)感染、膽汁反流、炎癥因子增高、胃腸激素分泌異常等。經300例隨機雙盲雙模擬多中心對照臨床試驗，試驗組證候積分愈顯率86.62%，胃鏡愈顯率80.29%。改良胃潰瘍活動期胃毒熱證的實驗動物模型及其評價方法，驗證清熱解毒、消癰生肌治法中藥復方療效確切，并闡明其生物學機制。結論：“毒熱”為胃潰瘍活動期的主要病因，“以癰論治”胃潰瘍活動期的新治法為清熱解毒、消癰生肌，療效顯著。

毒熱；以癰論治；胃潰瘍(活動期)；潰得康顆粒

胃潰瘍的流行病學資料表明，其發病率為8%～10%，約占胃鏡受檢病例的16.5%～28.9%，約30%～50%治愈后復發，五年內復發率高達100%，其癌變率為2%～5%，被列為胃癌前狀態性疾病之一，為危害人類健康的常見慢性疾病。國家“973”計劃課題“以癰論治”胃癌前狀態性疾病(胃潰瘍活動期)“毒熱”病因創新研究(2006CB504809)，通過中醫胃脘病“毒熱”病因理論研究及其數據倉庫的開發、中醫“毒熱”實驗病因學研究、“毒熱”病因要素的臨床流行病學調查、“毒熱”病因的中藥干預驗證性臨床試驗，確證胃癌前狀態性疾病(胃潰瘍活動期)為毒熱所致，進而確立胃潰瘍活動期的總體治法為清熱解毒、消癰生肌。

胃潰瘍應歸屬于中醫學“胃癰”范疇。依據歷代文獻相關記載及臨床實踐經驗，國家著名脾胃病專家周學文教授創立了胃癌前狀態疾病活動期“毒熱”病因學說[1-2]，指出胃毒熱證是以毒熱為發病原因，以毒蘊、熱盛、肉腐、潰瘍為病機演變過程，以胃脘脹滿、疼痛、嘈雜、食少納呆、噯氣、失眠、小便黃、煩躁、舌紅、苔黃膩、脈弦或弦滑為主要臨床表征信息的病證。研制“潰得康顆粒(國藥準字Z10970079)”，獲得國家中藥新藥證書，并評為“遼寧省政府科技進步一等獎”、聯合國TIPS中國國家分部“發明創新科技之星獎”等。在此基礎上，課題組以胃潰瘍活動期為范例進行了系統深入的研究。

1 胃潰瘍活動期“毒熱”病因的理論研究

通過對1 000部中醫藥古代文獻中胃脘疾病相關病因、病機、癥狀、證候、治則、治法、中藥、方劑等的系統整理，并錄入《中醫胃脘病病因要素的古代文獻數據倉庫系統》，研究發現，胃脘病的病因居前十位的是依次是：痰飲(11.36%)、飲食不節(10.53%)、發怒(9.56%)、飲食偏嗜(8.95%)、外寒(8.87%)、食積(8.5%)、思(5.42%)、風(4.74%)、熱火(4.29%)和瘀血(3.31%)。

在胃脘部相關疾病中明確提出“毒熱”病因的僅有明·孫志宏《簡明醫彀·口渴內潰》：“口渴者，因毒熱攻沖，致胃火上炎，口作大渴也。內潰者，胃脘潰爛，穿出胸背而死，慘傷莫此為甚。群書皆謂風寒外襲，腠理固密，壅塞不通，陽氣挾同毒火，內攻而潰”。癥狀表現與胃潰瘍有所不同。

1.1 胃潰瘍活動期“毒熱”病因為多因素病因 毒熱是指病由毒起，熱由毒化，多因素交互作用，損害機體結構和功能的致病因素。

本研究收集中醫胃脘病病因相關文獻1 329條，分屬11大類病因，居前六位的病因分別是：病理產物積聚、六淫侵襲、飲食失宜、七情內傷、勞逸失度、毒邪侵襲，六大病因共占到病因總數的93.42%，為導致胃脘病發生的主要因素。

從中醫理論和臨床實踐分析，胃潰瘍活動期“毒熱”病因包括：從口而入的“毒邪”，飲食不節導致“毒熱”，情志過極氣郁化熱蘊毒，膽汁逆流入胃化毒等侵害人體，以及藥邪之毒等綜合而成[3-4]。

“毒熱”病邪的重點在于“毒”，其性屬熱。《金匱要略心典·百合狐惑陰陽毒病證治》云：“毒者，邪氣蘊蓄不解之謂”。毒邪常內外合邪，相兼為因，多氣一病；病由毒起，熱由毒化，危害人體，或由微及漸，或因盛而變；反復發作，纏綿難愈。

“毒熱”與“熱毒”的區別和聯系：“毒熱”的概念內涵是病由毒起，熱由毒化，涉及范圍較大；而“熱毒”(“火毒”)的概念內涵是病由熱起，熱甚為毒，涉及范圍較小。中醫對于“毒熱”的治法以解毒為主，兼以清熱；而“熱毒”(“火毒”)是以清熱為主，兼以解毒。由于發病原因先后不同，治法有所區別，故多分開論述。兩者的聯系在于：皆屬病因范疇，皆有“毒”和“熱(火)”兩種邪氣交互為病，由于兩者有密切聯系，故有時又可相提并論。

1.2 胃潰瘍活動期“毒熱”病因的致病特點 1)毒熱之邪蘊結于胃，初則損傷胃絡“毒熱”之邪屬陽，陽(熱)邪易傷氣血，易生癰瘍。胃為陽腑，故毒熱之邪直接侵及胃腑，損及胃絡，導致胃的通降失常，受納腐熟功能失職，初則損傷胃絡，胃絡為受“毒熱”病邪所傷，故有局部胃黏膜紅腫熱痛之變。

2)毒熱之邪導致脾胃氣機升降失常。脾胃居中，為氣機升降之樞紐。胃主受納腐熟，脾主運化水谷；胃主降濁，脾主升清；胃喜潤惡燥，脾燥喜惡濕。“毒熱”病邪侵入胃腑，胃失和降，濁陰不降，影響于脾，脾不升清，清陽不升；該升不升，當降不降，升降不及，則消化、吸收功能異常，胃腸動力障礙。

3)毒熱之邪導致膽氣上逆而膽汁反流。“邪在膽，逆在胃”，“肝膽之火，移入于胃”，毒熱之邪導致脾胃氣機升降失常，常累及膽，膽胃之氣上逆，而表現為膽汁反流。膽汁在小腸，則發揮其消化肥甘食物之作用；若膽汁不循常道，反流入胃，則化為毒邪，蘊結化熱，則可見吞酸嘈雜、口干口苦之癥。

4)毒熱之邪導致熱盛肉腐，甚則灼傷脈絡。毒熱在胃，毒侵熱盛，血肉腐敗，使局部胃黏膜紅腫、糜爛、潰瘍；繼則氣血凝滯，甚則灼傷脈絡，迫血妄行，則見出血、黑便。

5)毒熱之邪久稽于胃，可致氣血津液不足。毒熱之邪久蘊，邪留傷正，勢必導致脾胃運化功能減退，水谷精微生化乏源，氣血津液不足，臟腑肢節失養，則消瘦乏力，體質下降，變生它病。脾氣不旺，正氣虧虛，機體無力驅邪排毒，使毒邪日深，正氣愈損，病程纏綿難愈。

2 胃潰瘍活動期“毒熱”病因的臨床流行病學調查

采用病例-對照設計方法，通過多中心臨床流行病學調查，進行胃潰瘍活動期的“毒熱”病因要素的臨床流行病學研究。建立患者的癥狀、體征等分級定量標準，制定胃潰瘍活動期及淺表性胃炎病因要素調查表，并輔助進行抑郁、焦慮量表的自我評定，通過調查分析提取相關病因要素，用以論證胃潰瘍活動期“毒熱”病因假說的成立。結果表明，胃潰瘍活動期胃毒熱證488例，占83.3%，非毒熱證93例，占16.7%；淺表性胃炎胃毒熱證37例，占13.3%，非毒熱證229例，占86.7%。“辨證求因”，提示胃潰瘍活動期毒熱病因確屬多發病因[5]。

2.1 幽門螺桿菌、白色念珠菌等感染 幽門螺桿菌(Hp)是引起胃潰瘍活動期的主要原因，也是導致潰瘍復發的主要原因。在本組資料中，Hp感染與胃潰瘍活動期發生相關性的OR值為1.580，說明其與胃潰瘍的發生具有相關性[6]。本課題組還發現，白色念珠菌等真菌陽性率與病理診斷成正相關(R=0.263，P=0.027)，提示真菌陽性率與病理損害程度存在相關性[7]。因此，根除幽門螺桿菌、真菌等毒邪在消化性潰瘍的治療中極其重要。

2.2 飲食物對胃黏膜物理或化學性損害 食物對胃黏膜可產生物理的或化學性的損害，亦可謂之“毒邪”。酒精在本病病因上有無作用至今尚無定論，但多數人認為酒癖者易患本病。此外，營養不良、暴飲、暴食都可誘發胃潰瘍病。在本研究中，胃潰瘍活動期的發生與五味偏嗜中的多食辛辣以及饑飽不調具有相關性，OR值分別為2.183、1.065，尤其多食辛辣意義更為明顯，在所調查的581例胃潰瘍活動期患者中，多食辛辣者有142例，占總數的30.28%[5]，更加說明了飲食在胃潰瘍發生中的重要作用。

2.3 情志刺激和起居無常 持續強烈的精神緊張和憂慮、沮喪等情緒，長期過度的腦力勞動，長期生活作息不規律，對胃潰瘍的發病和病情加重有一定影響。中醫學認為，情志抑郁、急躁易怒、憂思過度等可致肝脾不和，氣血失調，臟腑功能紊亂，胃容納、儲存和排空受影響，導致潰瘍病的發生。本研究中，胃潰瘍發病與中醫情志中的怒相關性分析OR值為1.120，Zung抑郁自評量表與其相關性的OR值也達到了1.004，這兩方面均說明了情志在胃潰瘍發生中的不良作用[5]。

2.4 不合理用藥之藥邪 某些藥物如阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、糖皮質激素已被列為致潰瘍的物質。其中阿司匹林是最主要的致潰瘍藥物，許多解熱鎮痛藥及治療感冒的藥物中均含有阿司匹林，長期大量服用，可以引起胃潰瘍。

2.5 膽汁等十二指腸內容物反流入胃 受損的胃黏膜更易遭受酸和胃蛋白酶的破壞，胃潰瘍發病時空腹胃液中膽汁酸結合物較正常對照者的濃度顯著增高，膽汁反流入胃可能在胃潰瘍病的發病機理中起重要作用。在本組資料中，膽汁反流與胃潰瘍發生相關性的OR值達到1.208，說明了其與胃潰瘍發生具有相關性[8]。

2.6 吸煙 吸煙作為胃潰瘍形成的一個條件和使已有的潰瘍加重，已有報告表明胃潰瘍吸煙者的復發率為75%。本研究中，吸煙與胃潰瘍發病相關性的OR值為1.789，具有較明顯的意義[5]。

病由毒起，熱由毒化，形成胃潰瘍活動期“毒熱”病因。“審因論治、以效驗證”，因此，“以癰論治”，應用清熱解毒、消癰生肌治法，可獲得顯著療效。為異病同治其他胃癌前狀態性疾病的“毒熱”創新病因學說奠定理論基礎，開辟疾病防治的新途徑。

3 “毒熱”病邪導致胃潰瘍活動期的生物學基礎

復制乙酸胃潰瘍實驗大鼠模型，胃黏膜出現潰瘍面紅腫，常有血色苔狀物覆蓋；周邊隆起，具有“毒熱”表征信息[9-10]。

3.1 毒熱病因與炎性反應有關 胃潰瘍“毒熱”大鼠模型組病理切片：潰瘍部位黏膜上皮缺失，潰瘍表面或黏膜下層常見到出血，黏膜下層可見大量炎癥細胞浸潤；胃黏膜組織促炎因子IL-8、IL-6、血清中腫瘤壞死因子(TNF-α)含量明顯高于模型組；抗炎因子血清前列腺素(PGE2)含量與對照組相比顯著降低[11]。

3.2 毒熱病因與胃腸激素分泌失常 胃潰瘍“毒熱”大鼠模型組血清胃泌素、胃動素含量與對照組相比顯著升高，說明毒熱病因并非完全為炎癥改變，亦與胃腸激素分泌異常密切相關。

3.3 毒熱病因與胃黏膜屏障失常 三葉因子是一類較新的對胃腸黏膜有保護作用的因子，在胃黏膜受損時以自分泌方式合成、分泌和分配。胃潰瘍“毒熱”大鼠模型組胃黏膜組織三葉因子(TFF-2)mRNA表達水平明顯升高；血清TFF-2含量明顯升高，表皮生長因子(EGF)含量顯著降低[12]。

3.4 毒熱病因與局部血流失常 一氧化氮(NO)可調節胃腸黏膜血流量，抑制胃黏膜微循環的血小板凝集；一氧化氮合酶(NOS)是催化、生成NO的活性酶，存在于胃黏膜等多臟器細胞。胃潰瘍“毒熱”大鼠模型組血清NO及NOS含量明顯降低，說明可能有胃黏膜血流調節的異常情況。

3.5 毒熱病因與細胞凋亡因子 bcl-2/C-myc參與對細胞凋亡的凋控，bcl-2為細胞凋亡抑制基因，C-myc促進細胞增殖、抑制分化。胃潰瘍大鼠模型組血清bcl-2含量顯著降低，C-myc含量顯著升高，說明存在誘導細胞凋亡現象[13]。

實驗組術后24 h后開始經口投與潰得康顆粒，給藥11 d，測量潰瘍面積，結果顯示潰瘍面積明顯小于模型組。通過降低促炎因子(IL-6、IL-8、TNF-α)、升高抗炎因子(PGE2)、調節胃腸激素(胃泌素、胃動素)、調控細胞因子(三葉因子、表皮生長因子)、細胞凋亡(bcl-2、C-myc)、調節胃黏膜血流(血清NO及NOS含量)等多靶點、多途徑的調節而發揮作用。

4 胃潰瘍活動期“毒熱”病因的辨證論治要點

4.1 胃潰瘍活動期“胃毒熱證”的辨證要點 胃潰瘍活動期以“毒熱”病因所致“胃毒熱證”為基本證候，“以癰論治”為基本治則，“清熱解毒、消癰生肌”為基本治法。

臨床研究采用隨機、雙盲、雙模擬、對照、多中心設計方案，嚴格制定診斷、納入及排除標準，入組300例胃潰瘍活動期“胃毒熱證”患者隨機分為試驗組150例，對照組150例。試驗藥物為潰得康顆粒(國藥準字Z10970079)，對照藥選用辨病論治的潰瘍膠囊(國藥準字Z53020995)，療程6周。

胃潰瘍活動期“胃毒熱證”的辨證要點：

參照國家技術監督局發布《中醫臨床診療術語證候部分》GB/T16751.2-1997和《中藥新藥臨床指導原則》制定。

中醫胃毒熱證辨證求因要點：

主癥：1)胃脘灼痛，2)泛酸，3)急躁易怒。

次癥：1)嘈雜，2)口干，3)口苦，4)舌質紅，5)舌苔：苔黃或腐或膩、黃膩。

脈象：弦、弦數或弦滑數。

凡具備主癥2項，加次癥1，或主癥1項，加次癥2項，參考上述脈象即可確診。

臨床檢驗指標辨證求因要點：幽門螺桿菌(Hp)感染、膽汁反流、炎癥因子增高、胃腸激素分泌異常等。

治則：以癰論治。

治法：清熱解毒、消癰生肌。

處方：潰得康顆粒，又名消癰潰得康顆粒(黃連、苦參、蒲公英、白及、黃芪等)。

研究結果表明，“毒熱”所致“胃毒熱證”的證候特點為胃脘灼痛(86.36%)，泛酸(81.82%)，急躁易怒(72.38%)，嘈雜(76.57%)，口干(77.27%)，口苦(65.73%)，苔腐、苔黃膩(42.3%)，苔黃、苔膩(35.31%)，苔薄黃(6.3%)。

潰得康顆粒治療第14天時，使中醫證候積分明顯下降，改善患者臨床癥狀；中醫證候積分總有效率99.3%(臨床痊愈率45.07%，顯效率41.55%，)；胃鏡總有效率可達91.97%(痊愈率可達72.26%，顯效占8.03%)；優于潰瘍膠囊對照組。“以效測證”，“毒熱”為胃潰瘍活動期的主要病因[14]。

4.2 “清熱解毒、消癰生肌”治法的臨床療效機制 1)降低Hp感染率：胃潰瘍活動期胃毒熱證Hp感染率(FAS)高達94%，用清熱解毒，消癰生肌之中藥潰得康顆粒干預后，Hp感染率下降39.77%，證實Hp感染為“毒熱”的生物學基礎。

2)抑制膽汁反流：胃潰瘍活動期胃毒熱證膽汁反流(PPS)占62.59%，通過潰得康顆粒治療后，膽汁反流占14.79%，膽汁反流積分明顯下降，表明膽汁反流確為“毒熱”的證據。

3)減輕胃黏膜炎癥：胃潰瘍活動期胃毒熱證微觀辨證，胃鏡下可見胃黏膜充血、水腫、糜爛及潰瘍形成，病理可見不同程度的中性粒細胞浸潤，凝固性壞死，伴或不伴肉芽、急慢性炎癥，血清及組織學可見多種細胞因子表達異常。潰得康顆粒可明顯減少中性粒細胞滲出，減輕胃黏膜炎癥反應，促進黏膜修復[15]。

4)抑制促炎因子：胃潰瘍活動期胃毒熱證患者血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平異常升高；用清熱解毒，消癰生肌之潰得康顆粒干預后，血清炎癥因子IL-6、IL-8[16]、TNF-α水平明顯下降。

5)提高抗炎作用：胃潰瘍活動期胃毒熱證患者血清抗炎因子前列腺素水平異常降低，提示其為胃潰瘍活動期胃毒熱證辨證的參考依據；用清熱解毒，消癰生肌之潰得康顆粒干預后，血清三葉因子、表皮生長因子、前列腺素水平明顯升高[17-18]。

綜上所述，“審證求因”，胃潰瘍活動期“毒熱”病因是多因素交互作用的致病因素，主要與從口而入的幽門螺桿菌、念珠菌等“毒邪”，過食辛辣等飲食不節所致“毒熱”，情志過極氣郁化熱蘊毒，膽汁逆流入胃化毒等侵害人體，以及煙毒、藥邪之毒等綜合而成。“毒熱”并非單純炎癥因素，且與胃腸激素分泌、胃黏膜屏障、胃局部血流、細胞凋亡等多因素發病機制有關。“審因論治”，確立“以癰論治”治則、清熱解毒、消癰生肌治法，應用潰得康顆粒治療，療效確切，無論宏觀表現還是微觀病理均能得到明顯改善。“以效測因”，進一步反證“毒熱”病邪確屬胃潰瘍活動期的主要病因。

本研究以胃潰瘍活動期“毒熱”病因理論為突破口，以建立中醫病因學研究方法為途徑，以闡明中醫藥治療胃癌前狀態性疾病的療效機制為特色，豐富和發展中醫基礎理論體系，發揮中醫防治重大疑難疾病和優勢病種的優勢，從而使中醫藥能夠為國家中長期發展規劃“人口與健康”事業做出更大的貢獻。

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(2014-03-17收稿 責任編輯：洪志強)

Systematic Study on “Toxin-heat” as an Innovative Etiology of Gastric Ulcer in Active State

Zheng Hongxin， Wang Chuijie， Wang Wenping， Cai Liping， Fu Haiyan， Zhou Xuewen

(LiaoningUniversityofChineseMedicine，Shenyang110847，China)

Objective： To enrich and develop the theory and practice of TCM etiology， taking “toxin-heat” etiological study of gastric ulcer in active state (GUIAS) as a breakthrough， to establish the research methods of TCM etiology and elucidated the therapeutic mechanism of GUIAS TCM therapy.Methods： By theoretical analyses， experiments， clinical epidemiological investigations， clinical trials of Chinese medicine， we systematically analyzed the role of “toxin-heat” etiological factor in gastric ulcer in active state. Results： Case-control studies revealed that 83.3% out of 581 patients with GUIAS presented a “toxin-heat” syndrome which was only diagnosed in 13.3% of 266 patients with superficial gastritis. Multiple logistic regression analysis further confirmed that “toxin-heat” could lead to helicobacter pylori infection， bile reflux， increase of inflammatory factors and abnormal secretion of gastrointestinal hormone， etc. In a 300-patient-involved clinical trial， syndrome analyses and gastroscopy showed that the effective rate of the treatments was as high as 86.62% and 80.29%， respectively. Besides， this project modified the animal model and its evaluation method， and verified the efficacy of TCM extract and elucidated the underlying biological mechanism. Conclusion： “Toxin-heat” is a common and frequent cause of GUIAS. Treating GUIAS as carbuncle is a new and effective way for GUIAS therapy， which is capable of clearing heat， detoxifying， and eliminating carbuncle while growing muscle.

Toxin-heat; Treatment of carbuncle; Gastric ulcer(active stage); Kuidekang granule

國家“973”計劃課題：基于“以癰論治”胃癌前狀態性疾病(胃潰瘍活動期)“毒熱”病因創新研究(編號：2006CB504809)

周學文，國家名中醫，教授，博士生導師，研究方向：中醫脾胃病及疑難病診治，E-mail：zhouxuewen@163.com

R256.3

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.05.005