緩控釋系統在關節腔注射中的應用研究進展

劉彬麗 戎 堃 李木子 許涼涼 伊 辛 蔡程科

(1 北京中醫藥大學中藥學院，北京，100102； 2 北京中醫藥大學研究生院，北京，100029)

緩控釋系統在關節腔注射中的應用研究進展

劉彬麗1戎 堃1李木子1許涼涼1伊 辛1蔡程科2

(1 北京中醫藥大學中藥學院，北京，100102； 2 北京中醫藥大學研究生院，北京，100029)

緩控釋系統用于關節腔注射給藥，可用于治療類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis，RA)和膝關節骨性關節炎(Knee Osteoarthritis，OA)等，除具有起效快，局部有效濃度高，不良反應小等優點外，還具有緩慢控制藥物釋放，延長藥物作用時間，減少用藥次數，提高藥物安全性和有效性的作用。因此，藥物緩控釋系統在關節腔注射中具有廣闊的應用前景。

類風濕關節炎；關節腔注射；緩控釋系統

滑膜關節是最常見的關節類型，也是關節疾病的多發部位，由關節囊、關節面、關節腔、關節內軟骨、滑膜和滑液等構成。關節腔是一不連續的腔，這一生理結構為關節腔注射提供了可能性[1]。關節腔給藥(Intra-articular，IA)在治療關節炎疾病中具有良好的療效，特別是在RA和OA中療效顯著。IA可直接將藥物輸送到炎性反應部位，改變藥物在體內的分布模式，避開藥物在體內轉運中的生理屏障，能有效的降低藥物用量，以最小的藥量發揮最大的藥效[2]，減輕不良反應，顯著地控制病情進展，有效改善關節功能，充分提高患者的生活質量，故IA治療RA從1951年開始沿用至今。目前上市的關節腔注射制劑多是以溶液劑形式給藥，給藥后藥物易迅速滲透到體循環，在病變部位清除快，駐留時間短，導致藥效持續時間短且需頻繁給藥[3]。所以具有長效作用的緩控釋給藥系統在IA系統中的研究越來越多。現對緩控釋系統在IA中的應用近況做一綜述，為緩控釋給藥系統的進一步發展提供指導意義。

1 中西醫對RA的認識

RA是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的全身性自身免疫疾病[4]。屬常見、多發性疾病，主要侵犯關節滑膜，對心、肺、腎、動脈、神經及眼等臟器也會造成嚴重損害。臨床表現形式多種多樣，輕者可引起患者關節腫脹、疼痛、活動受限，重者可致關節畸形，生活不能自理。統計數據顯示[5]，RA在全世界均有發病，平均發病率約為0.8%，而我國患病率為0.3%～0.4%。其確切病因尚不清楚，但主要病理改變表現為：1)關節滑膜炎性細胞浸潤；2)滑膜充血水腫肥厚增生；3)滑膜新生血管大量形成，繼而血管翳形成，破壞骨質，最終導致關節結構破壞，功能喪失[6]。

中醫學認為RA是以虛實夾雜為主要表現的虛損性疾病[7]，屬“痹證”范疇。古代醫家多認為風寒濕熱邪是其發生的外因，而氣血不足，營衛失調才是其重要內因。早在《素問·痹論》中就有“風寒濕三氣雜至，合而為痹”之說。中醫學認為“痹證”的病機主要是以下三方面：氣血不足，營衛失調；脾胃虛弱，濕濁內生；痰瘀互結，脈絡阻滯。

2 用于關節腔注射的藥物緩控釋系統

目前RA的治療多采用口服、靜脈注射及IA等方式，IA在治療RA中有其獨特的優勢，主要是：1)局部用藥安全性高，不良反應小，可減少口服藥物的用量；2)不通過全身血液循環，起效快；3)藥物可在局部維持較長時間，有效濃度高；4)可達到確切的治療作用。適用于單關節型或少關節型患者，對于關節腫脹、疼痛、積液明顯的早期患者，或關節軟骨破壞、滑膜增厚、功能障礙的晚期患者也均可使用[8]。但藥物易從關節腔中快速清除，縮短了藥物在局部的作用時間[9]，而且滲漏引起全身吸收，長期、頻繁用藥不僅降低了患者的順應性，而且存在嚴重的不良反應，增加了患者的痛苦。因此新型長效緩控釋制劑成為其主攻方向。近年來，廣大學者嘗試制備各種不同藥物傳遞系統，以聚合物為載體材料通過乳化、包裹等分散技術將藥物制備成脂質體、微乳、微球、納米粒以及多種新制劑手段聯合制備復合微粒分散體系，以延長藥物在關節腔的作用時間。該類制劑數日甚至數月注射一次，可明顯減少用藥次數，提高了藥物的安全性和有效性。隨著可生物降解聚合物微粒分散體系的研究日益增多，藥物緩控釋系統在關節腔中的應用也逐漸受到人們的青睞[10-11]。

2.1 微球制劑 微球是指藥物溶解或者分散在高分子材料基質中形成的微小球狀實體[12]，通常粒徑在1～500 μm之間，屬于基質型骨架微粒。制備微球所用的高分子載體材料可分為生物可降解型和非生物降解型，可生物降解材料是制備長效緩釋制劑的首選材料。聚乳酸(Poly Lactic Acid，PLA)及聚乳酸-羥基乙酸共聚物(Polylactic-co-glycolic Acid，PLGA)作為微球載體材料應用較多[13]，是美國食品藥物管理局批準用于人體的可生物降解輔料。PLA和PLGA均可在體內緩慢降解，最終產物是水和二氧化碳[14]，并且可通過調整聚合物分子量和兩單體比例控制PLGA的降解速度，最終達到控制釋藥的目的。黃桂華等[15]采用改良的O/W型乳化-溶劑揮發法制備了IA用川芎嗪PLGA微球，平均粒徑(10.0±2.11) μm，24 h累計釋放16.57%，32 d累計釋放82.24%。IA后體內滲漏和局部組織藥動學研究表明，血漿中的AUC 0→∞注射液組是微球組的5.02倍；測定關節組織和滑液中總藥物濃度與時間，得出微球組和溶液組半衰期(t1/2)分別為130.75 h和16.93 h，延長了7.22倍。可見，藥物包封于微球后，滲漏進入體循環的藥量減少，關節腔局部藥物濃度明顯增加，藥物在關節腔中作用時間明顯延長，達到了緩控釋目的。李志平[16]等采用乳化-溶劑揮發法制備了醋酸地塞米松微球，平均粒徑小于10 μm，突釋小于7%，體內外均可釋放1個月左右，且重現性好，關節腔注射后16 d內未見炎性反應發生，說明微球的組織相容性好。郭軍[17]等采用乳化-化學交聯法制備鹽酸青藤堿明膠微球，平均粒徑7.06 μm，載藥量和包封率分別為10.4%和73.3%，體外釋放速率常數K=0.132 5 h-1，t1/2為9.58 h，達到了良好緩釋作用。

2.2 脂質體 脂質體是一種類似生物膜結構的雙分子層微小囊泡，是將脂溶性藥物包封于類脂質雙分子層薄膜中間，或將水溶性藥物包封于所形成的空腔內形成超微型球狀載體[18]，具有緩釋、靶向特性。目前Dingle等[19]報道稱關節腔內注射后，由脂質體包載的糖皮質激素類藥物可的松棕櫚酸鹽相比可的松水溶液，顯示出更好的抗炎作用及更長的抗炎作用時間。此外，Lopez-Garcia等[20]對經脂質體包載的糖皮質激素類藥物氫輕強的松龍棕櫚酸鹽進行了考察，研究發現該劑型延長了藥物在兔關節腔內的滯留時間，提高了藥物的抗炎效果。在放射標記實驗中，對IA包載有改變病程藥物的甲氨喋呤脂質體后，發現載有甲氨喋呤的脂質體在滑膜部位聚集，而且經放射標記的甲氨喋呤在該部位呈現出緩慢釋藥的行為[21]。

2.3 納米粒 納米粒是指由天然或合成高分子材料制成的粒徑在1～1 000 nm之間的膠體微粒[22]，通常以固態天然或合成的類脂(如卵磷脂、單硬脂酸甘油等)為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成的固體膠粒給藥系統，具有生物相容性好，可生物降解，毒性低等優點而廣泛應用于緩控釋系統中[23-24]。余克福等[25]采用乳化分散-超聲法制備了布洛芬固體脂質納米粒，平均粒徑(134±18) nm，48 h累計釋放量達92.33%。藥效學實驗表明，布洛芬固體脂質納米粒IA后能顯著抑制家兔關節腫脹和家兔體內抗卵蛋白抗體產生，與布洛芬注射液相比，達到了延長藥物作用時間，減少給藥次數的目的。

2.4 原位凝膠 原位凝膠系指一類能以溶液狀態給藥后，立即在用藥部位發生相轉變，由液態轉化形成非化學交聯半固體凝膠的一類制劑[26]。形成機制是利用高分子材料對外界刺激(如溫度、離子強度或pH等)的響應，完成由溶液狀態向半固體凝膠狀態的相轉變[27]。原位凝膠在提高藥效的同時，能緩慢控制藥物的釋放，且具有良好的組織相容性。頊佳音等[28]制備的參麥溫度敏感原位凝膠釋藥平穩，2 h累計釋放4.63%，24 h內累計釋放39.65%，48 h累計釋放64.78%，168 h累計釋放98.19%。而參麥提取物溶液體外2 h累計釋放8.63%，24 h累計釋放58.51%，48 h累計釋放66.83%，且48 h后累計釋放保持在70%左右。說明原位凝膠釋藥時間比普通制劑長，0～48 h內原位凝膠緩釋制劑累計釋放率較普通制劑低，但48 h后隨時間延長原位凝膠緩釋制劑能夠達到完全釋放。參麥溫敏凝膠與參麥提取物水溶液比較，可明顯減少給藥頻率，達到長效緩釋效果。

2.5 復合微粒分散體系 王建[29]等制備獲得了一種能降低突釋，用于IA的長效馬錢子堿納米粒微球系統，包封率、載藥量和粒徑分別為97.35%、3.17%和1.48 μm。體外釋放結果顯示，將納米粒包裹在殼聚糖微球后起到加強藥物緩釋的作用，尤其對藥物突釋具有較強抑制作用。危紅華[30]等制備得到IA用鹽酸青藤堿固體脂質納米粒溫敏凝膠，體外釋放結果顯示24 h內累計釋放率為(57.79±0.36)%，48 h內累計釋放率為(75.16±0.12)%，具有明顯緩釋作用。劉文[31]等以馬錢子堿為模型藥物，制備殼聚糖微球-溫敏凝膠復合系統，關節腔內釋放結果表明，將微球分散于凝膠中，可以明顯延長在關節腔內作用時間，緩釋時間長達7 d以上。

3 總結與展望

3.1 藥物緩控釋系統在治療癌癥、心血管疾病等方面的應用已經十分廣泛，相比而言，在局部IA中的研究則相對落后。進一步開發緩控釋制劑新型載體材料及制備方法，為今后的應用提供充足的理論依據和技術支持。同時研究藥物的靶向性、載體材料的生物降解性、體內外相關性也是十分重要的。

3.2 用于IA的微粒分散系統，粒徑是影響其長效性和安全性的重要因素之一。相關文獻也報道了關于IA中微粒的大小與吞噬作用的關系，并證實了小顆粒易被吞噬。Horisawa等研究表明，PLGA微粒(3～60 μm)和納米粒(110～670 nm)在大鼠關節中具有良好的安全性和耐受性，PLGA納米粒在滑膜中被巨噬細胞吞噬，而微粒則存留在軟骨和滑膜的表面，巨噬細胞最大能吞噬粒徑為5 μm的微粒，所以粒徑在5～10 μm的微粒是最合適的，能夠增加保留時間。選用粒徑稍大的微粒，使其保留在滑液中，提供同等的或更好的耐受性，使藥物緩慢的釋放，在治療中也是個可行的解決方案。

3.3 目前對于IA藥效學的評價方法很多，炎性反應模型也較多，且存在評價指標的不合理等問題，因此，優化和標準化關節炎動物模型，科學的評價其療效是IA今后研究的重要內容。同時進一步規范關節腔內使用的緩控釋制劑的規格和劑量，確定規范的治療方案，選擇合適的注射次數和注射劑量，提高患者的順應性，為緩控釋給藥系統用于IA提供更廣闊的前景。

[1]陳志鵬，劉文，陳洪軒，等.關于關節腔注射的馬錢子堿殼聚糖溫敏凝膠的研究[J].藥學學報，2012，47(5)：652-656.

[2]Larsen C，Ostergaard J，Larsen SW，et al.Intra-articular depot formulation principles：role in the management of postoperative pain and arthritic disorders[J].Pharm Sci，2008，97：4622-4654.

[3]Ablert C，Brocq O，Gerard D，et al.Septic knee arthritis after intra-articular hyaluronate injection：two case reports[J].Joint Bone Spine，2006，73：205-207.

[4]菲爾斯坦.凱利風濕病學[M]//栗占國，唐福林，譯.8版.北京：北京大學醫學出版社，2011：1074，1090-1095.

[5]王華燕，胡文祥，劉接卿，等.藥物治療類風濕性關節炎的研究近況[J].中國醫藥導刊，2007，9(3)：237-245.

[6]王飛，陳百成.類風濕性關節炎滑膜病變研究及其治療的進展[J].中國骨腫瘤骨病，2003，2(3)：186-190.

[7]劉健，韓明向，崔宜武，等.類風濕性關節炎中醫證候學研究[J].中國中醫基礎醫學雜志，1999，11：35.

[8]Itoh K.Intra-articular injection therapy in Patient with rheumatoid arthritis[J].Nippon Rinsho，1992，50(3)：531-535.

[9]Wigginton S，Chu B，Weisman M，et al.Methotrexate Pharmacokinetics after intra-articular injection in patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1980，23：119-122.

[10]Fernandez-Carballido A，Herrero-Vanrell R，et al.Biodergradable ibuprofen loaded PLGA microspheres for intra-articular administration.Effect of Labrafil addition on release in vitro[J].Int J Pharm，2004，279(1-2)：33-41.

[11]Bozdag S，Calis S，Kas HS，et al.In vitro evaluation and intra-articular administration of biodegradable microspheres containing naproxen sodium[J].J Microencapsul，2001，18：443-456.

[12]李元振，成光，李潔.微球給藥系統研究進展[J].河北醫藥，2004，26(12)：991-992.

[13]韋寶偉，劉布鳴.聚乳酸乙醇酸的生物降解和安全性研究進展[J].現代藥物與臨床，2012，27(4)：422-428.

[14]任杰，宋金星.聚乳酸及其共聚物在緩釋藥物中的研究及應用[J].同濟大學學報，2003，31(9)：1054-1058.

[15]黃桂華.關節腔注射用川芎嗪緩釋PLGA微球的制備、體內外評價及藥效學研究[D].濟南：山東大學，2010.

[16]李志平，劉燕，梅興國.注射用醋酸地塞米松緩釋微球體內外評價及生物相容性考察[J].中國藥學雜志，2006，41(17)：1320-1323.

[17]郭軍，彭博，佟佳偉，等.關節腔注射用青藤堿微球的制備及其性質考察[J].中國藥劑學雜志，2008，6(5)：256-262.

[18]董方言.現代實用中藥新劑型新技術[M].北京：人民衛生出版社，2001：363.

[19]Dingle，J.T.，Gordon，J.L.，Hazleman，B.L，et al.Novel treatment for joint inflammation[J].Nature，1978，271：372-373.

[20]Lopez-Garcia，F.，Vazquez-Auton，J.M.，Gil，F.，Latoore，R.，et al.Intra-articular therapy of experimental arthritis with a derivative of triamcinolone acetonide incorporated in liposomes[J].Pharm.Pharmacol，1993，45：576-578.

[21]Foong，W.C.，Green，K.L.Retention and distribution of liposome-entrapped methotrexate injected into normal or arthritic rabbit joints[J].Pharm.Pharmacol，1988，40：464-468.

[22]連建豪，陳建明.納米粒給藥系統在難溶性藥物制劑研究中的應用[J].中國新藥與臨床雜志，2012，31(8)：441-445.

[23]Manjunath K，Venkateswarlu V.Pharmacokinetics，tissue distribution and bioavailability of clozapine solid lipid nanoparticles after intravenous and intraduodenal administration[J].J Controlled Release，2005，107(2～3)：215.

[24]Parulekar W，de Marsh RW，Wong R，et al.PhaseⅠstudy of fluorouracil and leucovorin by continuous infusion chronotherapy and pelvic radiotherapy in patients with locally advanced or recurrent rectal cancer[J].Int J Radia Oncol Biol Phys，2004，5(5)：1487.

[25]余克富，逄秀娟，馬英杰，等.布洛芬固體脂質納米粒的制備及性質考察[J].中國藥劑學雜志，2009，7(3)：91-99.

[26]魏剛，徐暉，鄭俊民，等.原味凝膠的形成機制及在藥物控制釋放領域的應用[J].中國藥學雜志，2003，38(8)：564-568.

[27]魏培，鄧樹海，李凌冰，等.原位凝膠緩釋給藥系統的研究進展[J].中國醫藥工業雜志，2007，38(12)：890-894.

[28]頊佳音，熊欣，陳燕軍.可注射參麥溫度敏感型原位凝膠的制劑學評價[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18(13)：60-64.

[29]王建，陳志朋，蔡寶昌.在馬錢子堿納米粒的微球系統的制備與初步評價[J].南京中醫藥大學學報，2013，29(1)：56-59.

[30]危紅華，李莎莎，韓騰飛，等.鹽酸青藤堿關節腔注射用納米粒溫敏凝膠的制備及其性質考察[J].中草藥，2013，44(14)：1899-1904.

[31]劉文.用于關節腔注射的馬錢子堿微球-溫敏凝膠復合系統的研究[D].鄭州：河南大學，2012.

(2013-07-02收稿 責任編輯：徐穎)

Research progress of the application of sustained-release system in intra-articular injection

Liu Binli1， Rong Kun1， Li Muzi1，Xu Liangliang1，Yi Xin1，Cai Chengke2

(1SchoolofChinesePharmacy，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100102，China; 2GraduateSchoolofBeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100029，China)

Sustained and controlled release system for intra-articular injection can be used to treat diseases such as rheumatoid arthritis and knee osteoarthritis.It has many advantages， such as fast effect， high local effective concentration， little side effect， control the drug release slowly， prolongation of treatment， reduced frequency of administration， and improving safety and efficacy.Sustained and controlled release system for intra-articular injection has wide application prospect.

Rheumatoid arthritis;Intra-articular injection;Sustained and controlled release system

國家自然科學基金(編號：81173562)

蔡程科，副教授，碩士生導師，研究方向：從事新劑型與新制劑研究，E-mail：cck98@126.com

R255.6；R245.9+5；R283.6；R593.22

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.05.040