急性白血病并發(fā)慢性肉芽腫性曲霉菌性滑膜炎1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳湘磊，賈桂秀

(1濰坊醫(yī)學(xué)院附屬益都中心醫(yī)院，山東青州262500;2青州市市立醫(yī)院)

免疫功能低下的患者極易發(fā)生各個器官的侵襲性曲霉菌感染。曲霉菌性滑膜炎是侵襲性曲霉菌病中的少見類型，目前僅有個案報(bào)道。血液系統(tǒng)惡性腫瘤、廣譜抗生素的應(yīng)用、長期粒細(xì)胞減少均是侵襲性曲霉菌感染的危險(xiǎn)因素［1］。侵襲性曲霉菌感染與化療引起的粒細(xì)胞減少密切相關(guān)，并導(dǎo)致較高病死率。Pagno等［2］報(bào)道急性白血病患者侵襲性曲霉菌感染率為4.7%，歸因病死率高達(dá)48%。及早正確診斷、有效抗真菌藥物的及時使用已使急性白血病患者真菌感染率下降了12.7%，真菌感染所致病死率下降了13%［3］。本研究報(bào)道1例已成功治療的合并慢性肉芽腫性曲霉菌性滑膜炎的兒童急性白血病患者。

1 病例報(bào)告

患者女，5歲，正在接受急性淋巴細(xì)胞白血病維持性化療，2012年9月因左膝疼痛、腫脹收住我科。該患者維持化療已有2 a，化療藥物包括地塞米松、巰嘌呤、甲氨蝶呤。查體陽性體征包括左膝關(guān)節(jié)凹陷性浮腫、因疼痛所致的關(guān)節(jié)活動障礙?；颊卟话l(fā)熱、無肝脾腫大。WBC 0.6×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.3 ×109/L，ESR 82 mm/h。左膝關(guān)節(jié) MRI提示滑膜非特異性重度炎癥。為此我們停止維持化學(xué)治療，并進(jìn)行骨髓檢查以排除白血病復(fù)發(fā)和骨浸潤，但骨髓象仍處于完全緩解。請骨外科會診后，我們分別從股骨遠(yuǎn)端、滑膜進(jìn)行了活檢病理檢查，同時行清除術(shù)。病理提示慢性肉芽性曲霉菌性滑膜炎。遂應(yīng)用伏立康唑(6 mg/kg，1次/12 h，第1劑劑量加倍)抗真菌治療。進(jìn)一步體格檢查未發(fā)現(xiàn)其他器官有真菌感染的跡象。高分辨率CT未發(fā)現(xiàn)肺部侵襲性曲霉菌感染，血培養(yǎng)陰性，多次半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)檢查均為陰性，因此考慮該患者是孤立的曲霉菌性滑膜炎。靜滴伏立康唑第11天患者WBC 2.1×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值1 ×109/L;第15天患者訴疼痛減輕;第29天復(fù)查膝關(guān)節(jié)MRI滑膜炎明顯減輕。繼續(xù)中斷的維持化療;第62天復(fù)查左膝關(guān)節(jié)X線片，支持臨床癥狀的改善，將伏立康唑改為口服繼續(xù)治療，患者出院。此后患者每周1次入院進(jìn)行體格檢查和復(fù)查血常規(guī)，并在此期間完成維持化療。診斷曲霉菌滑膜炎后第7個月復(fù)查MRI未再發(fā)現(xiàn)有感染跡象，無骨質(zhì)丟失及關(guān)節(jié)破壞發(fā)生，中斷伏立康唑口服治療。該患者共接受伏立康唑靜滴治療3個月，口服治療4個月;隨訪6個月未發(fā)現(xiàn)感染復(fù)發(fā)的證據(jù)。

2 討論

曲霉菌是機(jī)會致病菌［4］。急性白血病及其引起的粒細(xì)胞減少是曲霉菌感染的高危因素［5］。本例患者因急性白血病化療極易引起曲霉菌感染。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，骨與關(guān)節(jié)曲霉菌感染僅有少量報(bào)道［6，7］。由于早期診斷技術(shù)的進(jìn)步，新型抗真菌藥物的涌現(xiàn)，這類患者的預(yù)后已有較大進(jìn)步。惡性血液病患者曲霉菌感染的常見部位［8］包括肺、胃腸道、腦、皮膚及鼻竇;中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨與其他組織的感染多來自血行播散或鄰近感染灶的擴(kuò)展［1］。骨髓是曲霉菌感染的第四大常見部位，但關(guān)節(jié)與滑膜感染極其罕見［8］，且多由骨髓感染等鄰近部位的感染蔓延所致。但本例卻為孤立感染灶。

GM試驗(yàn)陽性是曲霉菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。研究發(fā)現(xiàn)［5］，確診為曲霉菌感染的患者中GM試驗(yàn)陽性率為53%;極可能感染患者中GM陽性率為77%。而本例患者多次GM試驗(yàn)檢查均為陰性。患者有粒細(xì)胞減少，但不發(fā)熱，因此入院伊始，我們并未考慮到真菌感染的可能。這提示我們對接受化療、粒細(xì)胞減少的患者，即使無發(fā)熱癥狀也應(yīng)考慮到真菌感染的可能。該患者血培養(yǎng)為陰性，考慮到即使是播散性曲霉菌感染血培養(yǎng)仍可能為陰性，因此這一點(diǎn)不難理解。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，骨與關(guān)節(jié)曲霉菌感染治療時間應(yīng)更長［6～10］，治療應(yīng)個體化［2］，結(jié)合患者的基礎(chǔ)疾病、感染部位及宿主免疫力綜合考量;治療方案以外科干預(yù)聯(lián)合抗曲霉菌藥物治療為主［1，11］。外科干預(yù)［8］可降低真菌負(fù)荷，清除壞死組織有助于增加藥物濃度。早期診斷、恰當(dāng)?shù)目拐婢委熆山档瓦h(yuǎn)期并發(fā)癥，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨免遭破壞［12］。直至目前，侵襲性曲霉菌感染的治療首選仍是兩性霉菌B，但眾所周知，該藥骨組織滲透力差。盡管伏立康唑的骨組織滲透性也未被很好地證實(shí)，但多數(shù)研究證實(shí)伏立康唑可成功地治療曲霉性骨組織感染;因此，目前伏立康唑是治療骨關(guān)節(jié)曲霉菌感染的首選藥物［13］。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［14，15］，靜脈用或口服伏立康唑可產(chǎn)生相同的滑膜液濃度。一項(xiàng)研究報(bào)道稱，伏立康唑的中位治療時間是 83.5 d(4 ～395 d)［13］。該例患者治療時間根據(jù)臨床癥狀改善情況及放射學(xué)結(jié)果決定;患者總治療時間為7個月，包括3個月的靜滴伏立康唑，4個月的口服治療，該患者預(yù)后好，且完成維持化療。

總之，慢性肉芽腫性曲霉菌滑膜炎罕有發(fā)病，但關(guān)節(jié)疾病的鑒別應(yīng)考慮到這種疾病。曲霉菌感染可發(fā)生在急性白血病患者的任何部位，粒細(xì)胞減少或缺乏但不伴有發(fā)熱的患者也應(yīng)考慮到真菌感染的可能。

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