不寧腿綜合征臨床研究進展

郝麗君，張美云

(天津市人民醫(yī)院，天津300121)

不寧腿綜合征(RLS)又稱不安腿綜合征，由Willis于1685年首先報道，1945年瑞典神經(jīng)病學(xué)家Ekbom首次使用RLS這一診斷術(shù)語，并且詳細描述了該病的臨床表現(xiàn)［1］。RLS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的感覺運動障礙性疾病，病因及發(fā)病機制目前尚不明確。本文對RLS流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)及治療現(xiàn)狀作一綜述。

1 流行病學(xué)

流行病學(xué)調(diào)查顯示，RLS在發(fā)達國家是一種常見疾病，患病率15%左右;亞洲人群患病率較低，為0.1% ～3%;歐洲和北美國家患病率為 3.9% ～18.8%［2］;上海市 ＞ 50 歲人群中 RLS 患病率為0.69%［3］，男女患病比例為 1∶2.6。約 50% 的 RLS患者有陽性家族史［4］。沈煒娣等［5］研究顯示，伴有RLS的血液透析患者睡眠質(zhì)量明顯下降，且睡眠質(zhì)量與RLS嚴重程度相關(guān)。在希臘進行的一項研究也證實，RLS在血液透析患者中的發(fā)病率高，可達26.6%，尤其在女性及年輕血液透析患者中RLS患病率更高［6］。葉勵超等［7］發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化患者RLS發(fā)病率為17.1%，男女患病比例為1∶2。帕金森病患者伴 RLS的患病率為13.08%［8］。

RLS分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性RLS可能與其遺傳特性有關(guān);繼發(fā)性RLS病因復(fù)雜，包括營養(yǎng)缺乏性因素，繼發(fā)于某些代謝性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、帕金森病、下肢血管病、腫瘤、妊娠、服用某些藥物等［9］。趙路清等［10］采用病例對照研究認為，既往帕金森病、周圍神經(jīng)病病史和高血肌酐水平是老年男性RLS的獨立危險因素。葉勵超等［7］研究表明，多發(fā)性硬化患者發(fā)病年齡越大、病程越長、神經(jīng)系統(tǒng)損害越嚴重，發(fā)生RLS的概率越大。

2 臨床表現(xiàn)

RLS在臨床表現(xiàn)方面需具備以下4點［11］:①因腿部不適引發(fā)的腿部活動。患者腿部常有難以描述的不適感，如蠕動、蟻走、瘙癢、燒灼、觸電感等;感覺異常位于肢體深部，多數(shù)以累及下肢為主，單側(cè)或雙側(cè)，半數(shù)患者也可累及上肢。活動后上述癥狀可以緩解。②靜息(坐或躺)后可使癥狀出現(xiàn)或加重。③持續(xù)活動可使癥狀部分或全部緩解。輕者在床上或椅子上伸展一下肢體即可緩解癥狀，重者需來回踱步、搓揉下肢、伸屈肢體才能減輕癥狀。重新平躺或坐下后數(shù)分鐘至1 h，癥狀常再次出現(xiàn)。④夜間癥狀加重。典型者在23點至次日凌晨4點最為嚴重，故經(jīng)常嚴重影響患者睡眠;早晨6點至中午12點癥狀最輕。

RLS最常累及雙下肢，表現(xiàn)為對稱性的感覺障礙，晚發(fā)型RLS(年齡＞45歲)則表現(xiàn)為不對稱性感覺障礙，同時累及雙下肢及身體其他部位的RLS患者較僅累及雙下肢的RLS患者癥狀通常要重［12］。RLS患者出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀頻率較一般人群高，如涎分泌過多、便秘、腹部飽脹感、頭暈?zāi)垦！崮褪懿涣嫉龋?3］。另外，周期性腿動是RLS的主要臨床表現(xiàn)之一，表現(xiàn)為睡眠時重復(fù)刻板出現(xiàn)的髖、膝、踝關(guān)節(jié)的三聯(lián)屈曲及趾背伸動作;清醒時出現(xiàn)周期性腿動，可伴有痙攣或抽搐。RLS也是引起周期性腿動的常見原因，約80%的RLS患者可發(fā)生周期性腿動。引起周期性腿動的其他原因還有睡眠呼吸暫停、神經(jīng)變性疾病、服用抗抑郁藥、發(fā)作性睡病或脊髓損害等。亦有報道［14］稱，約有31%RLS患者出現(xiàn)夜食癥，且年齡偏大，有更高的體質(zhì)量，對于伴隨疾病需服用更多的藥物，更容易失眠。

3 治療

RLS主要采用綜合治療，其中非藥物治療主要包括囑患者規(guī)律睡眠，少飲用或不飲用咖啡、戒煙戒酒、晚餐不吃難消化食物、不劇烈運動、睡前按摩、理療或洗熱水澡等以減輕癥狀，繼發(fā)性RLS則需要積極尋找并去除病因。目前，臨床上治療RLS的主要藥物有多巴胺類藥物(如左旋多巴、普拉克索和羅匹尼羅等)和非多巴胺類藥物(如阿片類、苯二氮類、鐵劑和抗癲癇藥等)［15］。歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會聯(lián)盟指出，RLS的A級推薦包括:羅替戈汀、羅匹尼羅、普拉克索、加巴噴丁緩釋片、加巴噴丁、普瑞巴林等，均被認為短期治療RLS有效。但是，對于RLS的長期治療，羅替戈汀有效，加巴噴丁緩釋片、羅匹尼羅、普拉克索和加巴噴丁可能有效。

3.1 復(fù)方多巴胺制劑 研究發(fā)現(xiàn)，RLS患者睡前1 h口服美多芭62.5～125 mg、療程4周，癥狀均有明顯改善，表現(xiàn)為主觀肢體不適感明顯減輕或消失，入睡時間明顯縮短，能安靜入睡，睡眠質(zhì)量好，無因肢體不適致夜間覺醒，白天無困倦，情緒、工作及生活不受影響，停藥后復(fù)發(fā)率低［16］。口服左旋多巴300 mg/d也可改善RLS癥狀，但考慮到增加劑量的風(fēng)險，左旋多巴不應(yīng)超過200 mg/d［17］，因此，對左旋多巴只做低級別的推薦［18］。

3.2 多巴胺受體激動劑 用于治療RLS的多巴胺受體激動劑有普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀等［19］。對于長期治療RLS的藥物研究發(fā)現(xiàn)［20］，普瑞巴林治療1 a以上有效(A級證據(jù));普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀治療6個月以上有效(A級證據(jù))。Ma等［21］研究顯示，普拉克索對中國中重度RLS患者有顯著的療效，并對其睡眠也有一定的改善作用，主要的不良反應(yīng)為頭暈、頭痛和胃腸道不適，其有效劑量為 0.125 ～0.750 mg/d。王磊等［22］發(fā)現(xiàn)，普拉克索在IRLS評分改善程度方面明顯優(yōu)于安慰劑，引起的不良事件多為輕中度，且未見與普拉克索具有明顯關(guān)聯(lián)性的嚴重不良事件發(fā)生。研究表明［23］，羅匹尼羅治療RLS有效，患者能夠耐受，停藥后復(fù)發(fā)率較低。Hornyak等［24］對多巴胺受體激動劑治療 RLS的多項研究進行Meta分析，證實多巴胺受體激動劑是治療RLS的有效藥物，但是，對于其治療效果的評價均基于短期的臨床試驗，仍需要進行長期的治療及對照試驗進一步驗證。

3.3 抗癲癇藥 抗癲癇藥是治療RLS的二線藥物。陳梓斌等［25］研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁可顯著改善RLS癥狀，有效治療RLS;亞組分析顯示，1 200 mg加巴噴丁改善IRLSSG評分的效果更佳，有更高的反應(yīng)率。王雪榮等［26］對合并有腎衰竭的RLS患者給予加巴噴丁治療1個月后，發(fā)現(xiàn)IRLS評分較治療前明顯減輕，且治療前后血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度無差別。研究發(fā)現(xiàn)，托吡酯治療RLS有效［27］，其有效劑量為(42.11±18.70)mg/d，但該藥亦可以誘發(fā)RLS出現(xiàn)，于指南中未做推薦。丙戊酸［29］600 mg/d治療RLS也有效，常見不良反應(yīng)包括肝臟毒性、血小板減少、凝血時間延長和震顫等［28］。

3.4 阿片制劑 研究發(fā)現(xiàn)［30］，羥考酮40 mg、納洛酮20 mg，2次/d口服，治療RLS是有效的。納洛酮緩釋羥考酮可用于一線藥物治療無效的嚴重RLS患者。

3.5 鐵劑 對于鐵缺乏的RLS患者可予以鐵劑治療，但需避免鐵過量引起的心、肝、肺等臟器損害。經(jīng)靜脈途徑給予右旋糖酐鐵［31］，對終末期腎衰竭引起的RLS可能有效;而對腎功能正常的RLS患者，鐵注射液的療效尚在研究中。有研究比較了口服鐵劑及普拉克索對鐵缺乏RLS患者的有效性［32］，結(jié)果普拉克索與口服鐵劑在有效性及國際RLS評級量表評分改善速度方面相同，但是，單用上述兩種藥物改善速度都不快，提示聯(lián)合治療效果更佳。

總之，RLS是一種臨床常見疾病，患者常因睡眠障礙或情緒低落而就診，容易被誤診為其他疾病。我們在臨床工作中應(yīng)對RLS明確診斷、積極治療，并借助更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尋找最佳的能夠獲得長期治療效果的藥物。

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