金芪降糖片與保護(hù)血管內(nèi)皮、糖尿病腎病及胰島素抵抗相關(guān)研究進(jìn)展

汪 睿 吳 堅(jiān)

(1蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽，233000;2上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海，200082)

金芪降糖片是由金銀花、黃芪和黃連組成的一種純中藥制劑，具有清熱益氣、生津止渴之功效，適用于糖尿病，即中醫(yī)消渴病的輔助治療。近年來(lái)眾多研究證明金芪降糖片除了具有降血糖的作用，在保護(hù)血管內(nèi)皮、延緩糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)及改善胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)等方面均有一定的作用。本文就金芪降糖片的上述3個(gè)方面作用進(jìn)行綜述。

1 金芪降糖片與保護(hù)血管內(nèi)皮

已知的與血管內(nèi)皮損傷有關(guān)的細(xì)胞因子有，P－選擇素(P－selectin，P－SLT)、腫瘤壞死因子－α(Tumor Necrosis Factor－α，TNF－α)、細(xì)胞間黏附分子－1(Inter Celular Adhesion molecules－1，ICAM－1)、內(nèi)皮素－1(Eendothelin－1，ET－1)。

1.1 P－SLT 是一種主要存在于血小板α顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞中的糖蛋白，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和血小板受到病理因子刺激發(fā)生活化時(shí)，黏附作用增強(qiáng)，P－SLT即隨血小板α顆粒內(nèi)容物釋放并與質(zhì)膜融合，持久性存在于活化血小板膜表面，釋放入血?jiǎng)t成為可溶性P－SLT，因此血清P－SLT水平增加是血小板活化的特異性標(biāo)志之一[1]。血清可溶性P－SLT水平升高，致使血黏稠度升高，形成微血栓及微循環(huán)障礙，引起組織缺氧，微血管病變[2]。

1.2 TNF－α 主要由單核細(xì)胞分泌，是重要的炎性因子，以增強(qiáng)中性粒細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的黏附性、增進(jìn)凝血因子及組織因子的活性，進(jìn)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞或?qū)е卵芄δ芪蓙y，使血管損傷和血栓形成[3]。

1.3 ICAM－1 是一種細(xì)胞黏附分子，大多數(shù)的血管內(nèi)皮細(xì)胞上都可見ICAM－1的分布，在炎性反應(yīng)時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞的ICAM－1表達(dá)達(dá)到高峰，它參與介導(dǎo)中性粒細(xì)胞與受損血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞表面僅表達(dá)少量的ICAM－1，但在炎性反應(yīng)、受損、缺氧等情況下，內(nèi)皮細(xì)胞表面則大量表達(dá)ICAM－1，而ICAM－1作為重要的黏附分子之一，參與了機(jī)體許多病理、生理反應(yīng)，如介導(dǎo)中性粒細(xì)胞與受損血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附等[4]。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙時(shí)，促進(jìn)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，使循環(huán)中的單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，繼而在單核細(xì)胞趨化蛋白－1的作用下，使單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞在內(nèi)膜下聚集，產(chǎn)生一系列炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)動(dòng)脈硬化的形成[5]。

1.4 ET－1 是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的生物活性肽，是目前已知的縮血管作用最強(qiáng)的多肽，具有強(qiáng)烈的縮血管作用。血管內(nèi)皮的損傷導(dǎo)致ET－1水平升高，在糖尿病大血管病變組和單純糖尿病組較正常組ET－1水平明顯升高，提示內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和動(dòng)脈血管病變的發(fā)生，引起ET－1生成增加，ET－1生成增加進(jìn)一步促進(jìn)了動(dòng)脈血管病變的發(fā)展，ET－1的升高對(duì)糖尿病患者大血管病變的發(fā)生發(fā)展起促進(jìn)作用[6]。Kanie等[7]的研究表明糖尿病時(shí)ET－1除了通過(guò)自身生成增多破壞了ET－1平衡而導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，還可能通過(guò)增加超陰離子生成而使損傷進(jìn)一步加重。

徐軍等[8]將金芪降糖片和降糖類西藥同時(shí)服用治療糖尿病，金芪組治療后ET－1和sICAM－1均顯著降低，對(duì)照組兩者水平皆無(wú)明顯變化，認(rèn)為金芪降糖片可通過(guò)降低糖尿病患者血漿中ET－1和ICAM－1水平來(lái)保護(hù)患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞。齊法蓮[2]等隨機(jī)將糖尿病患者分別給予西藥治療和金芪降糖片加西藥治療，金芪組治療后P－SLT、TNF－α水平均顯著降低，得出結(jié)論，黃芪和黃連在保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制或降低血小板活性、減少血栓形成、改善微循環(huán)障礙、預(yù)防血管性病變等方面以及黃芪在穩(wěn)定細(xì)胞膜、改善心肌細(xì)胞線粒體功能方面具有一定作用。王濱[9]等人的研究進(jìn)一步證明金芪降糖片治療后患者ET－1、ICAM－1、TNF－α，P－SLT水平明顯下降，較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明金芪降糖片能通過(guò)降低血清中ET－l、ICAM－1、TNF－α、P－SLT的分泌水平，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，可以延緩炎性因子介導(dǎo)的動(dòng)脈硬化過(guò)程。從以上結(jié)果來(lái)看，在服用西藥常規(guī)降糖治療的基礎(chǔ)上，加用金芪降糖片，有明顯降低ET－1及炎性因子水平，能夠保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，有效防治糖尿病血管并發(fā)癥。

2 金芪降糖片與DN

DN是糖尿病慢性并發(fā)癥的一種，是1型糖尿病患者的主要死亡原因，在2型糖尿病，其嚴(yán)重性僅次于心腦血管疾病，因此對(duì)于糖尿病患者預(yù)防及延緩其腎病尤其重要。DN的基本病理改變包括腎小球肥大、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增多、腎小球硬化和間質(zhì)纖維化[10]。糖尿病患者持續(xù)高血糖促使腎小球系膜轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、血小板衍生的生長(zhǎng)因子表達(dá)增強(qiáng)，從而使腎小球血液動(dòng)力學(xué)改變、基底膜增厚、系膜細(xì)胞增生肥大及細(xì)胞外基質(zhì)增多，導(dǎo)致腎小球硬化[11]。磺脲類降糖藥有降低血糖、降低血小板聚集、增加血纖維蛋白的溶解活性的作用，可以減輕或延緩糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生，但沒(méi)有明確的保護(hù)腎臟、降低尿蛋白的作用，而且對(duì)于腎功能不全者需要慎用[12]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物雖然具有腎臟保護(hù)作用，但有些患者卻因不良反應(yīng)或禁忌證而不適應(yīng)用此類藥物。有文獻(xiàn)顯示，黃芪可以抑制蛋白激酶的激活[13]緩解糖尿病時(shí)腎小球的高濾過(guò)及腎小球內(nèi)高壓[14]通過(guò)促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)來(lái)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1 的表達(dá)[12];抑制腎臟一氧化氮的產(chǎn)生[15]抑制血小板的聚集、改善微循環(huán)，進(jìn)一步阻止腎小球硬化。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)以黃芪為治療“消渴”的主藥，近代學(xué)者認(rèn)為對(duì)治療蛋白尿具有良好效果。有研究表明，早期輕中度糖尿病患者無(wú)論是西醫(yī)降糖藥與金芪降糖片聯(lián)用[12]還是單用[16－17]金芪降糖片，應(yīng)用金芪降糖片組尿微量白蛋白排泄率均降低。另有研究顯示[18]金芪降糖片亦可降低葡萄糖耐量異常患者尿微量白蛋白的排泄。可見應(yīng)用金芪降糖片進(jìn)行干預(yù)治療，不僅可防止糖尿病前期患者向糖尿病轉(zhuǎn)化還可延緩糖尿病患者腎病的發(fā)展。

3 金芪降糖片與IR

IR是糖尿病、高血壓、高血脂及肥胖等代謝性疾病的共同危險(xiǎn)因素。預(yù)防和改善IR已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中非常重要的研究?jī)?nèi)容。目前國(guó)內(nèi)外都在尋找能改善IR的藥物。噻唑烷二酮類藥物是當(dāng)前較為公認(rèn)的改善IR的西藥，但是其仍有增加體重、損害肝功能的不良反應(yīng)。近年來(lái)，有不少學(xué)者對(duì)金芪降糖片進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其有較好的改善IR作用。姚定國(guó)等[19]的研究提示金芪降糖片能降低陰虛熱盛型、濕熱困脾型、氣陰兩虛型患者的IR程度，且能改善此3型患者的胰島素敏感性，但對(duì)陰陽(yáng)兩虛型患者的IR及胰島素敏感性沒(méi)有改善，認(rèn)為可能與此類患者病程較長(zhǎng)，病情重有關(guān)。李世輝[20]的研究顯示金芪降糖片合二甲雙胍較單純用二甲雙胍更有利于提高胰島素敏感性，分析認(rèn)為金芪降糖片能夠通過(guò)增加胰島素敏感性的作用達(dá)到降糖的目的，或者金芪降糖片能協(xié)調(diào)二甲雙胍改善胰島素受體敏感性。林東平[21]將使用口服降糖藥而血糖控制不佳的2型糖尿病患者分為2組，分別給以繼續(xù)原治療方案，及在原治療方案基礎(chǔ)上再加用金芪降糖片，12周后試驗(yàn)組空腹胰島素、C肽無(wú)明顯變化，餐后2 h胰島素、C肽升高(P＜0.01)，且2組差異有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.O1)，得出結(jié)論:金芪降糖片對(duì)2型糖尿病患者在降血糖同時(shí)，亦能改善胰島β細(xì)胞功能，此研究進(jìn)一步說(shuō)明金芪降糖片在有效降低氣陰兩虛火旺型的2型糖尿病患者的血糖同時(shí)，亦能改善胰島β細(xì)胞功能，降低IR。金芪降糖片中黃連的主要成分為小檗堿，其改善IR的機(jī)制有以下幾點(diǎn):1)小檗堿對(duì)脂肪源性細(xì)胞因子的影響。脂肪細(xì)胞能分泌脂肪細(xì)胞因子或脂肪激素，其分泌的多數(shù)脂肪因子均可引起、介導(dǎo)或參與炎性反應(yīng)，它們?cè)贗R的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。而小檗堿能夠明顯減少3T3－Ll脂肪細(xì)胞瘦素的分泌，這可能是小檗堿改善IR的分子作用機(jī)制之一[22]。脂聯(lián)素可增加周圍組織的胰島素敏感性[23]，而小檗堿能使脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素的表達(dá)增加[24]。C－反應(yīng)蛋白(C－reactiveprotein，CRP)是機(jī)體組織受到各種損傷或炎性反應(yīng)刺激后肝臟產(chǎn)生的一種急性時(shí)相蛋白。通常脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素－6和TNF－α刺激肝臟合成CRP。CRP被認(rèn)為是2型糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)因子，其與IR程度呈正相關(guān)。而研究表明，小檗堿能夠顯著降低IR動(dòng)物模型血漿中的CRP[25]。2)小檗堿對(duì)肝細(xì)胞的影響。肝臟細(xì)胞的IR是2型糖尿病患者血糖升高的重要原因之一。在IR大鼠及肝細(xì)胞培養(yǎng)的研究顯示小檗堿可以減輕肝細(xì)胞IR[26－28]。3)小檗堿可通過(guò)直接和間接的方式減少胰島素的分泌。高胰島素血癥是IR的伴隨癥狀，長(zhǎng)此以往會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞衰竭，研究表明小檗堿可以部分抑制胰島β細(xì)胞分泌和直接對(duì)抗糖毒性、脂毒性來(lái)保護(hù)胰島β細(xì)胞，減輕高胰島素血癥，改善IR[29]小檗堿可以通過(guò)多種途徑改善外周組織IR，增加葡萄糖的攝取利用，降低血糖，使相應(yīng)的胰島素分泌也下降，也可以直接作用于胰島β細(xì)胞，急性抑制胰島素分泌，主要表現(xiàn)在抑制葡萄糖刺激引起胰島素分泌[30－31]。

綜上所述，金芪降糖片除了具有降血糖的作用，在保護(hù)血管內(nèi)皮、延緩DN及改善IR等方面的作用已經(jīng)有了理論及實(shí)驗(yàn)依據(jù)，對(duì)于輕中度2型糖尿病患者，應(yīng)用金芪降糖片輔助降糖治療，在控制血糖的同時(shí)，亦可延緩其相關(guān)并發(fā)癥，且不良反應(yīng)少，在經(jīng)濟(jì)學(xué)上也有一定的優(yōu)勢(shì)，為糖尿病患者提供了又一控制血糖及其并發(fā)癥的武器。

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