白介素-25與過(guò)敏性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

徐 麗, 關(guān) 兵, 張俊中, 王 瑩

(1. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001; 2. 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

白介素-25(IL-25)作為一種具有廣泛性前炎性因子，主要由活化Th2細(xì)胞產(chǎn)生[1]，可導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞趨化浸潤(rùn)，并且誘導(dǎo)Th2細(xì)胞產(chǎn)生多種趨化因子和細(xì)胞因子，主要是通過(guò)活化信號(hào)通路影響IL-4、IL-5與IL-13等Th2類(lèi)細(xì)胞因子的表達(dá)，參與變應(yīng)性疾病的發(fā)生、發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)，在變應(yīng)性疾病中起重要作用[2]。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)IL-25做了許多基礎(chǔ)性研究，現(xiàn)就IL-25的結(jié)構(gòu)及來(lái)源、IL-25受體及其分布、生物學(xué)和過(guò)敏性疾病發(fā)病過(guò)程的可能機(jī)制等進(jìn)行總結(jié)。

1 IL-25結(jié)構(gòu)及其來(lái)源

IL-25又稱(chēng)IL-17E是IL-17家族成員之一。IL-17家族分別是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17F和IL-17E(也稱(chēng)為IL-25)[3]。其中, IL-17A是家族的主要成員，早在1995年被發(fā)現(xiàn)[4]，主要是由活化的Th17細(xì)胞產(chǎn)生, IL-17A是一同型二聚體,由150個(gè)氨基酸組成的蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為32 000。氨基端有一信號(hào)肽，由19～23個(gè)殘基組成，其染色體位于6p12[5]。在IL-17A被發(fā)現(xiàn)之后，IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17F和IL-17E相繼被發(fā)現(xiàn)，他們結(jié)構(gòu)類(lèi)似，其中IL-17F與IL-17A結(jié)構(gòu)最為相近，二者存在著50%的同源性[6-7], 二者染色體同樣定位于6p12, 并且都是由活化的T細(xì)胞分泌。而IL-17B、IL-17C、IL-17D與IL-17E則在機(jī)體的各個(gè)組織中均有分泌。雖然他們均屬于IL-17家族成員，結(jié)構(gòu)類(lèi)似，但各自的生物學(xué)功能卻不盡相同。其中，IL-25與IL-17家族其他成員的同源性最小，約15%～20%[11, 7]。因此，其生物學(xué)功能與IL-17家族其他成員有著顯著的不同之處[8]。

IL-25是由Fort[9]報(bào)道的由Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，他們通過(guò)反向遺傳學(xué)的方法，在表達(dá)序列標(biāo)簽(EST)數(shù)據(jù)庫(kù) 中找到一個(gè)與IL-17有顯著同源性的EST序列，并將IL-25基因克隆了出來(lái)。人的IL-25基因全長(zhǎng)為3987bp，染色體位于14q11.2，其中有2個(gè)外顯子和1個(gè)內(nèi)含子。IL-25基因中有一個(gè)483 bp的開(kāi)放讀碼框可以與趨化素樣因子 超家族成員5(CKLFSF5)基因緊密連鎖。目前發(fā)現(xiàn)IL-25有兩種cDNA，一種編碼177個(gè)氨基酸,另一種編碼161個(gè)氨基酸，這兩種亞型的羧基端的159個(gè)氨基酸殘基完全相同，而二者的差異在氨基端。成熟的IL-25屬于分泌性糖蛋白，為同源二聚體。IL-25來(lái)源于多個(gè)細(xì)胞和組織及系統(tǒng)中表達(dá), Kang等[10]用體外刺激肺泡巨噬細(xì)胞，從mRNA水平及蛋白質(zhì)水平也檢測(cè)到了IL-25的表達(dá)。日本學(xué)者[11]報(bào)道，髓源性肥大細(xì)胞經(jīng)IgE刺激檢測(cè)到IL-25分子及其mRNA; Angkasekwinai等[12]、Lee等[13]研究發(fā)現(xiàn)，IL-25可以在肺、腎臟、前列腺、腎上腺和睪丸以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)及哮喘患者的支氣管黏膜下層等多個(gè)器官組織中表達(dá)。目前研究[12]表明, IL-25主要來(lái)源于向Th2細(xì)胞極化的T細(xì)胞[7]和骨髓源性肥大細(xì)胞。

2 IL-25受體及其分布

IL-25的受體為IL-17B receptor(I L-17BR), 因與IL-17R同源，亦被稱(chēng)為IL-17受體同系物1(IL-17Rhl)[14]。通過(guò)核酸雜交技術(shù)已經(jīng)從T細(xì)胞文庫(kù)中克隆出, IL-25受體為IL-17RB/EVl27, IL-17RB定位于染色體3p21.1[15], 國(guó)外學(xué)者Webb等[16]研究報(bào)道該染色體片段3p21周?chē)鷧^(qū)域與過(guò)敏性疾病有一定相關(guān)性。IL-17BR，屬于I類(lèi)跨膜蛋白，分子量為56 kDa, 由502個(gè)氨基酸 組成，與IL-17R相比有26%的同源性。蛋白質(zhì)和核糖核酸分析顯示IL-17BR有兩種亞型：可溶型和膜結(jié)合型。Lee等[10]用Northern印跡法檢測(cè)到, IL-17BR在腎、肝、腦、小腸、結(jié)腸、骨骼肌中均不同量表達(dá)，且定量PCR提示在腎和肝組織中表達(dá)較高。在細(xì)胞水平上，用RNA免疫印跡法與蛋白免疫印跡法顯示IL-25R高度表達(dá)于嗜酸粒細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和髓樣細(xì)胞。

3 IL-25生物學(xué)作用

IL-25與受體結(jié)合后發(fā)揮重要生物學(xué)作用，IL-25通過(guò)可以誘導(dǎo)IL-4、IL-5等Th2細(xì)胞因子及嗜酸性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，促進(jìn)Th2細(xì)胞分化[17]。在Th2型變態(tài)反應(yīng)性炎癥中起重要作用[18],被TSLP-DC活化的記憶性Th2細(xì)胞的這種生物學(xué)作用特別顯著[19]。這一現(xiàn)象可以解釋為：通過(guò)CD3和CD28介導(dǎo)的共刺激信號(hào)，Th細(xì)胞表面 IL-25受體的表達(dá)上調(diào), Th細(xì)胞胞內(nèi)的某些信號(hào)通路被活化，從而實(shí)現(xiàn)激活Th細(xì)胞，促使Th2型的細(xì)胞因子表達(dá)[15]。國(guó)外學(xué)者Wong等[20]在實(shí)驗(yàn)中，用抗CD28和抗CD3抗體激活的Th細(xì)胞, IL-25能誘導(dǎo) Th2型細(xì)胞因子如IL-13、IL-10、IL-5、IL-4及炎癥因子IL-6的表達(dá)增加，同時(shí)能誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子表達(dá)，進(jìn)一步引起嗜酸細(xì)胞增多[21], 并且能延遲嗜酸細(xì)胞凋亡[22], 將變態(tài)反應(yīng)增強(qiáng)擴(kuò)大，被嗜酸細(xì)胞激活的嗜酸性過(guò)氧化物酶，嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)性離子及堿蛋白等，具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性和細(xì)胞毒性，導(dǎo)致上皮損傷，損傷的上皮細(xì)胞可進(jìn)一步釋放損傷因子，如集落刺激因子等，從而加重?fù)p傷，變態(tài)反應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)。IL-25與其受體結(jié)合后，通過(guò)激活一系列的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮生物學(xué)作用，如p38MAPK、JNK以及NF-KB，這些信號(hào)通路發(fā)揮的生物作用是不完全相同的。IL-25能誘導(dǎo)IL-10、IL-5以及IL-4細(xì)胞因子表達(dá)，通過(guò)激活NF-KB和p38MAPK這兩條通路，與JNK通路激活無(wú)相關(guān)性。IL-25能誘導(dǎo)IL-6細(xì)胞因子表達(dá)，通過(guò)激活NF-KB這條通路，而且僅僅需要激活JNK這一個(gè)信號(hào)通路，IL-25還可以誘導(dǎo)CXCL5、CXCL9以及CCL10趨化因子的表達(dá)[20]。國(guó)外Maezawa等[23]研究發(fā)現(xiàn): IL-25與其受體結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)作用主要是通過(guò)激活NF-KB這一信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。TNFR相關(guān)因子(TRAF)家族蛋白在這一信號(hào)通路被激活過(guò)程中，也起著至關(guān)重要的作用。其保守序列TRAF-C這個(gè)分子，在TRAF其他同源受體或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子相互作用中，起著重要作用，在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答和固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮獨(dú)特的功能[24]。

4 IL-25與疾病

4.1 IL-25與支氣管哮喘

支氣管哮喘是一種全球范圍內(nèi)的最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，由多種炎性細(xì)胞(如嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、氣管上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞分泌因子參與其發(fā)病過(guò)程,這種炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性。具有氣道重塑、高反應(yīng)性及嗜酸性粒細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞氣道浸潤(rùn)、黏液分泌增多等特征[25], 目前圍繞Th2細(xì)胞免疫失衡研究較多[26]，由Th2細(xì)胞及其細(xì)胞因子IL-13、IL-5和IL-4誘導(dǎo)的一種免疫炎癥疾病，其中IL-13是在氣道重塑和氣道高反應(yīng)性過(guò)程中起重要作用的因子, IL-5是在抗原誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞的趨化與活化過(guò)程中起重要作用的因子; IL-4是在B細(xì)胞分化增殖合成IgE過(guò)程中起重要促進(jìn)作用因子; IL-25同樣在支氣管哮喘致病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，國(guó)外學(xué)者Hurst等[22]在小鼠實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)鼻腔給小鼠吸入表達(dá)IL-25的腺病毒，發(fā)現(xiàn)小鼠肺部eotaxin 信使RNA和IL-13、IL-5、IL-4的水平均升高，其中支氣管肺泡灌洗液中上皮細(xì)胞增多，并且大量的嗜酸性粒細(xì)胞，黏液分泌增加等,并且誘發(fā)小鼠高氣道反應(yīng)。IL-25通過(guò)激活NF-KB、JNK以及p38MAPK途徑，以劑量依賴(lài)的方式增強(qiáng) 嗜酸性粒細(xì)胞表面ICAM-1信使RNA的表達(dá)水平，抑制ICAM-3和L-選擇素的表達(dá)[27]。其中ICAM-1可加強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞與氣道上皮細(xì)胞黏附，促進(jìn)炎癥的發(fā)生，ICAM-3與其配體結(jié)合后發(fā)揮著抗炎的作用。L-選擇素能夠與IL-25同時(shí)加強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞與纖連蛋白的黏附，延緩嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡，加強(qiáng)其與上皮細(xì)胞的黏附，使氣道及肺組織中的嗜酸性粒細(xì)胞增多并遷移到炎癥部位，通過(guò)活化的趨化因子和細(xì)胞因子促進(jìn)氣道變態(tài)反應(yīng)性炎癥的發(fā)生[17]。近期的研究[28]亦證實(shí)EOS對(duì)于哮喘患者喘憋癥狀、氣道炎癥加重、肺功能受損及病死率增加是一項(xiàng)重要的危險(xiǎn)因素。國(guó)外學(xué)者Ballantyne[29]研究表明，抗IL-25的單克隆抗體能夠有效抑制Ⅱ類(lèi)免疫應(yīng)答和氣道高反應(yīng)性。經(jīng)免疫組化和病理分析發(fā)現(xiàn)，肺組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)較少, IL-13和IL-5水平降低，杯狀細(xì)胞 異常增生減輕以及血清中IgE水平降低。到目前為止，關(guān)于IL-25參與支氣管哮喘致病過(guò)程研究相關(guān)報(bào)道較多，推測(cè)其IL-25促進(jìn)Th2型免疫反應(yīng)可能的機(jī)制[30]為：IL-25由活化的Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生；當(dāng)IL-25總量不足時(shí)，其可能通過(guò)未 明確的細(xì)胞A產(chǎn)生趨化因 子TARC，誘導(dǎo)抗原特異性Cn+T細(xì)胞募集，然后由聚集的Cn+T細(xì)胞介導(dǎo)變應(yīng)性炎癥；當(dāng)IL-25總量充足時(shí)，其直接作用于一種譜系陰性的抗原 呈遞細(xì)胞(未明確的細(xì)胞B)，產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子引起變應(yīng)性炎癥。

4.2 IL-25與變應(yīng)性鼻炎

變應(yīng)性鼻炎(AR)是一種常見(jiàn)的由變應(yīng)原激發(fā)導(dǎo)致的氣道黏膜慢性炎性病變，也是全身變態(tài)反應(yīng)影響局部靶器官的一個(gè)典型，臨床表現(xiàn)為特征性的鼻癢、噴嚏、流涕和鼻塞。其病理生理機(jī)制：Th1/Th2平衡失調(diào)[31]，AR的發(fā)病過(guò)程始于接觸變應(yīng)原，后者隨即引起特應(yīng)質(zhì)個(gè)體一系列針對(duì)性的免疫應(yīng)答，其核心是促Th2反應(yīng)，在以此為主炎癥中CD細(xì)胞和T細(xì)胞(Th0細(xì)胞)分化為T(mén)h2細(xì)胞，Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-13、IL-25等因子，調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞，使其向IgE方向轉(zhuǎn)化，促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞的增殖、分化、趨化和活化，后者通過(guò)釋放炎性介質(zhì)導(dǎo)致的臨床反應(yīng)如鼻塞、流涕等[32]。其中IL-25進(jìn)一步能誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞因子如IL-4、IL-5、IL-13、IL-10及炎癥因子IL-6的表達(dá)，進(jìn)一步增強(qiáng)反應(yīng)，當(dāng)然對(duì)AR發(fā)病過(guò)程中過(guò)度分化的Th2細(xì)胞存在抑制作用的是Thl細(xì)胞，后者能夠通過(guò)分泌1干擾素(IFN-1)干擾Th2細(xì)胞的分化[33], 變應(yīng)性鼻炎與支氣管哮喘在病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制等方面極為相似， 早在1997年Grossman提出了“同一氣道，同一疾病”的觀念，IL-25不僅在哮喘性支氣管炎發(fā)病中趨化炎癥細(xì)胞及組織重塑等重要作用，在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病過(guò)程中起重要作用，國(guó)內(nèi)學(xué)者姚俊在檢測(cè)變應(yīng)性患兒血清中IL-25及IL-2發(fā)現(xiàn): AR患兒血清中IL-25水平明顯升高，進(jìn)一步證實(shí)IL-25水平升高與AR發(fā)作有關(guān)[34]。

5 展 望

國(guó)外學(xué)者Ballantyne等[29]成功研制了鼠IL-25單克隆抗體，作用于支氣管哮喘模型小鼠。發(fā)現(xiàn)其在致敏階段、激發(fā)階段甚至Th2炎癥反應(yīng)階段都可以中和IL-25，阻斷其與受體的結(jié)合，能夠有效地減輕氣道高反應(yīng)性。進(jìn)一步研究IL-25的作用機(jī)制將有助于更加深入地認(rèn)識(shí)過(guò)敏性疾病，尤其鼻部變應(yīng)性疾病如變應(yīng)性鼻炎探索和尋找治療這些疾病的新靶點(diǎn)和干預(yù)措施[35]。

[1] Saglani S. Innate helper cells: a novel cell type essentialin the initiation OI asthma[J]. Thorax, 2011, 66: 834.

[2] Neill DR, Wong SH, Bellosi A, et al. Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that mediates type-2 immunity[J]. Nature, 2010, 464: 1367.

[3] 田曉靜, 金文濤. IL-25與疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代免疫學(xué),2009,29(6): 518.

[4] Yoo Z B, Painter S L, Fanslow W C, et al. Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells[J]. J Immunol, 1995, 155(12): 5483.

[5] Moseley T A, Haudeaschild D R, Rose L, et al. Interleukin-17 familyand 1L-17 receptors[J]. Cytokine Gmwth Factor Rev, 2003, 14(2): 155.

[6] Starnes T, Robertson MJ, Sledge G, et al. Cutting edge: IL-17F, a novel cytokine selectively expressed in activated T cells and monoeytes, regulates angiogenesis and endothelial cell cytokine production[J]. J Immunol, 2001, 167(8): 4137.

[7] Hymowitz S G, Filvaroff E H, Yin J P, et al. IL-17s adopt a cystine knot fold: structure and activity of a novel cytokine, IL-17F, and implications for receptor binding[J]. EMBO J, 2001, 20(19): 5332.

[8] Stock P, Lombardi V, Kohlrautz V. et al. Induction of airway hyperreactivity by IL-25 is dependent on a subset of invariant NKT cells expressing IL-17RB[J]. J Immuno1,2009,182: 5116.

[9] Fort MM, Cheung J, Yen D, et al. induces IL-4, IL-5,and 13 and Th2associated pathologies in vivo [J]. Immunity, 2001, 15(6): 985.

[10] kang C M, Jang A S, Ahn M H, et al. IL-25 and IL-13 production by alveolar maerophages in response to particles[J]. J Respir Cell MoiBi, 2005,33(3): 290.

[11] Fort M M, Cheung J, Yen D, et al. IL-25 induces IL-4, IL-5and 13 and Th2-associated pathologies in vivo[J]. Immunity, 2001, 15(6): 985.

[12] Ikeda K, Nakajima H, Suzuki K, et al. Mast cells produce interleukin. -25 upon Fc epsilon RI-mediated activation[J]. Blood, 2003, 101(9): 3594.

[13] Lee J, Ho WH, Maruoka M, et al. IL-17E, a novel proinflammatory lingand for the IL-17 receptor homolog IL-17Rhl[J]. J Biol Chem, 2001, 276(2): 1660.

[14] Ely L K, Fischer S, Garcia K C. Structural basis of receptor sharing by interleukin 17 cytokines[J]. Nat Immunol, 2009, 10: 1245.

[15] Tian E, Sawyer J R, Largaespada D A, et al. Evi27 encodes a novel membraneprotein with homology to the IL-17 receptor[J]. Oncogene, 2000, 19(17): 2098.

[16] Webb B T, Van. Den-Oord E, Akkari A, et al. Quantitative linkage genome scan for atopy in a large collection of caucasian families[J]. Hum Genet, 2007, 121(1): 83.

[17] Saglani S. Innate helper cells: a novel cell type essential in the initiation OI asthma[J].Thorax, 2011, 66: 834.

[18] Neill D R, Wong S H, Bellosi A, et al. Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that mediates type-2 immunity[J].Nature, 2010, 464: 1367.

[19] Wang Y H, Angkasekwinai P, Lu N, et al. IL-25 augments type 2 immune responses by enhancing the expansion and functions of SLP-DC-aetivated activated Th2memory ceils[J]. Exp Med, 2007, 204(8): 1837.

[20] Wong C K, Li P W, Iram C W. Intracellular JNK, p38 MAPK and NF.kappa B reguhte IL-25 induced release of eytokines and chemo-kines from eostimulated T helper lymphocytes[J]. Immunol Lett,2007, 112(2): 822.

[21] Cheung P F, Wong C k, Ip W K, et al. IL-25 reguluates the expression of adhesion molecules on eosinophils: mechanism of eosinophilia in allergic inflammation[J]. Allergy, 2006, 61970: 878.

[22] Hurst S D, Muchamuel T, Gorman D M, et al. New IL-17 family members promote Thl or Th2 responses in the lung: in vivo function of the novel cytokine IL-25[J]. J Immunol, 2002, 169(1): 443.

[23] Maezawa Y, Nakajima H, Suzuki K, et al. Involvement of TNF receptor associated factor 6 in IL-25 receptor signaling[J]. Jnununol, 2006, 176(2): 1013.

[24] 范宜強(qiáng), 王煒. IL-25在支氣管哮喘中的作用[J]. 微生物學(xué)免疫學(xué)進(jìn)展, 2008, 36(2): 34.

[25] Stock P, I ombardi V, Kohlrautz V, et al. Induction of airway hyperreactivity by II 25 is dependent on a subset of invariant NKT cells expressing II-17RB[J]. J Immunol, 2009, 182: 5116.

[26] Holgate S T. Innate and adaptive immune responses in asthma [J].Nat Med, 2012, 18(5): 673.

[27] Cheung P F, Wong C K, Ip W K, et al. IL-25 regulatbs the expression of adhesion molecules on eosinophils: mechanism of eosinophilia in allergic inflammation[J]. Allergy, 2006, 61(7): 878.

[28] Gregory L G, Jones C P, Walker S A, et al. IL-25 drives remodeling in allergic airways disease induced by house dust mite[J].Thorax,2013, 68: 82.

[29] Ballantyne S J, Barlow J L, Jolin H E, et al. Blocking IL-25 prevents airway hyperrespousiveness in al|ergic asthma[J]. J Allergy Clin Immunol, 2007,120(6): 1324.

[30] Tamachi T, Maezawa Y, Ikeda K, et al. Interleukin-25 in allergic airway inflammation[J]. Int Arch Allergy Immunol, 2006, 140(Suppl 1): 59.

[31] Okada H, Kuhn C, Feillet H, et al. The′hygiene hypothesis'for autoimmune and allergic diseases: an update[J]. Clin Exp Immunol, 2010, 160(1): 1.

[32] Rosenwasser L J. Current understanding of the pathophysiology of allergic rhinitis[J]. Immunol Allergy Clin North Am, 2011, 31(3): 433.

[33] 李華斌. 變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展[J]. 中國(guó)耳鼻喉科雜志, 2014, 49(4): 347.

[34] 姚俊, 周慧, 許梅. 變應(yīng)性鼻炎患兒血清中IL-25和IL-2的表達(dá)與IgE的相關(guān)性[J]. 中國(guó)耳鼻喉頭頸外科, 2009, 16(8): 447.

[35] David H. Broide, M.B, Ch.B. Allergic rhinitis: Pathophysiology[J]. Allergy and Asthma Proceedings, 2010, 31(5): 370.