中西醫(yī)結(jié)合治療非毒性甲狀腺腫及對(duì)細(xì)胞因子影響的應(yīng)用研究

耿 建

（大同大學(xué)附屬醫(yī)院，山西 大同 037005）

非毒性甲狀腺腫主要由于環(huán)境中碘缺乏或由各種原因使甲狀腺激素產(chǎn)生不足，從而使甲狀腺代償性腫大的一種多發(fā)病。傳統(tǒng)的治療方法是甲狀腺制劑抑制或外科手術(shù)切除，前者療效不確切，后者有較大風(fēng)險(xiǎn)，兩者復(fù)發(fā)率均高。近20多年來(lái)選用131I治療非毒性甲狀腺腫增多，就使甲狀腺縮小及減少并發(fā)癥而言，131I治療療效較好，副作用較少。中醫(yī)學(xué)在治療非毒性甲狀腺腫方面也有許多獨(dú)到之處。1998年1月～2014年3月，我們對(duì)189例非毒性甲狀腺腫患者，采用131I結(jié)合中藥治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)對(duì)細(xì)胞因子的影響，取得良好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

一般資料

非毒性甲狀腺腫患者189例（男57例，女132例），年齡最小16歲，最大63歲；平均36.5歲；病程最短3年，最長(zhǎng)18年；其中彌漫性腫大115例，結(jié)節(jié)性腫大74例；甲狀腺腫大均在Ⅱ度以上（極度腫大除外）；不伴有甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）及甲狀腺功能減退（甲減）癥狀82例，甲減107例；抗體（TG-Ab，TM-Ab）陽(yáng)性126例，陰性63例；無(wú)其他嚴(yán)重并發(fā)癥，均確診為非毒性甲狀腺腫。

治療方法

1.131I治療（簡(jiǎn)稱治療組）。

（1）治療前準(zhǔn)備：檢查前2周禁食影響攝碘功能的藥物和食物；測(cè)定攝131I率；血清TT4、TT3、FT4、FT3、STSH、TG-Ab、TM-Ab測(cè)定；甲狀腺99Tcm顯像，彩超檢查；測(cè)量頸圍；血、尿、心電圖常規(guī)檢查。根據(jù)甲狀腺核素顯像［甲狀腺核素顯像求熱區(qū)面積，通過(guò)公式計(jì)算甲狀腺容積：甲狀腺面積×甲狀腺左右兩葉平均高度×常數(shù)（K），國(guó)內(nèi)資料K值為0.32］、彩超（測(cè)甲狀腺長(zhǎng)、寬、厚。根據(jù)橢圓球公式計(jì)算甲狀腺容積，每葉容積＝π／6×長(zhǎng)×寬×厚）、頸圍及觸診估計(jì)甲狀腺質(zhì)量（其中彩超法較為準(zhǔn)確，本檢查病例以彩超為準(zhǔn)）。設(shè)定甲狀腺腫大Ⅰ度為30～40g，Ⅱ度為41～60g（64例），Ⅲ度為61～80g（87例），Ⅳ度為81～100g（38例）。

（2）采用公式D＝X×W×0.67／最高吸碘率×有效半衰期［X為甲狀腺重量，W為每克甲狀腺給予劑量，多數(shù)病人按每克甲狀腺3.7MBq（100μci）劑量給予。劑量超過(guò)296MBq（8mci）分2次服用（第一次給予總量的2／3，剩余劑量4d后給予］。

2.結(jié)合組：在131I治療基礎(chǔ)上結(jié)合中藥治療。

（1）中醫(yī)辨證為兩型。①氣郁痰阻型：頸前腫大，可捫及有結(jié)節(jié)或腫塊，質(zhì)地柔軟，按之活動(dòng)，或頸部覺(jué)脹不舒或感疼痛，壓痛，有壓迫感或放射性痛，病情隨情志波動(dòng)而變化，舌苔薄白或白膩，脈弦滑。②血瘀痰阻型：頸前腫大，可捫及腫塊，按之較韌或較硬，活動(dòng)，局部覺(jué)脹或有壓迫感，或可伴有局部壓痛或脹痛不適，或胸悶不適，舌質(zhì)紫黯或有瘀點(diǎn)，舌苔白膩，脈弦滑。

（2）以廣州中醫(yī)藥大學(xué)擬制的甲腫方為主方進(jìn)行加減（甲腫方：黃芪、牡蠣各30g，崗梅根25g，白芍18g，昆布、海藻、郁金、赤芍各15g，白術(shù)、枳殼、桔梗各12g，柴胡10g，甘草6g）。氣郁痰阻型：加入香附10g，青皮10g，夏枯草15g，浙貝母15g；如有陰虛內(nèi)熱則加入知母15，炙鱉甲15g。血瘀痰阻型：加入紅花15g，當(dāng)歸15g，半夏10g，土貝母10g；如癭瘤偏火則加入三棱10g，莪術(shù)10g。如屬中青年發(fā)病，體質(zhì)偏壯、無(wú)氣虛癥候者，去黃芪、白術(shù)。水煎服，日1劑，分2次服。

3.對(duì)照組：強(qiáng)的松30mg／d，每周遞減5mg／d；安體舒通20mg／次，3次／d。6周后同時(shí)停藥。甲狀腺片40mg／d。

細(xì)胞因子的檢測(cè)：分別于術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后半年、術(shù)后1年，空腹?fàn)顟B(tài)下取外周靜脈血，測(cè)定IL-2、IL-6、TNF、甲狀腺激素。采用放射免疫法，試劑由北京北方生物技術(shù)研究所提供，使用科大創(chuàng)新股份有限公司GC-911γ放射免疫計(jì)數(shù)儀。測(cè)定方法均嚴(yán)格按照藥盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

治療結(jié)果

1.治療前后不同時(shí)期甲狀腺體積比較，見(jiàn)表1。

表1 不同時(shí)期甲狀腺體積（彩超法）比較表（±s，ml）

表1 不同時(shí)期甲狀腺體積（彩超法）比較表（±s，ml）

注：與術(shù)前比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與對(duì)照組比較：★P＜0.05，★★P＜0.01

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理，治療前后不同時(shí)間甲狀腺體積的差別有高度顯著性。131I治療組甲狀腺體積變化：3個(gè)月縮小，以后逐漸縮小，于治療后1年體積縮小最為明顯。臨床觀察1年后49例由Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度均恢復(fù)為Ⅰ度以下（含Ⅰ度）。繼續(xù)觀察甲狀腺大小變化，復(fù)發(fā)腫大的5例。

131I結(jié)合中藥治療組甲狀腺體積變化：從甲狀腺大小的變化規(guī)律（時(shí)間、大小、軟硬度）來(lái)看，其縮小程度明顯好于131I治療組和對(duì)照組。繼續(xù)觀察甲狀腺變化，復(fù)發(fā)腫大的2例。

對(duì)照組甲狀腺體積變化：3個(gè)月后稍有縮小，治療1年后縮小明顯。個(gè)別病例繼續(xù)治療后，甲狀腺體積幾乎無(wú)變化。停用強(qiáng)的松后又增大17例。

三組甲狀腺體積比較：3、6、12個(gè)月的觀察均說(shuō)明131I結(jié)合中藥治療組好于131I治療組，而131I治療組又好于對(duì)照組；繼續(xù)觀察甲狀腺體積變化，復(fù)發(fā)腫大的病例對(duì)照組最多，131I結(jié)合中藥治療組最少。

2.各組細(xì)胞因子的變化見(jiàn)表2、表3、表4。

表2 各組治療前后IL-2變化情況（±s，ng／ml）

表2 各組治療前后IL-2變化情況（±s，ng／ml）

注：與術(shù)前比較，△P＜0.05；△△P＜0.01；與對(duì)照組比較，★P＜0.05

表3 各組治療前后IL-6變化情況（±s，ng／ml）

表3 各組治療前后IL-6變化情況（±s，ng／ml）

注：與術(shù)前比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與對(duì)照組比較，★P＜0.05

表4 各組治療前后TNF變化情況（±s，fmol／ml）

表4 各組治療前后TNF變化情況（±s，fmol／ml）

注：與術(shù)前比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與對(duì)照組比較：★P＜0.05

3.甲減發(fā)生率：治療后在1年內(nèi)觀察，TT4、TT3治療6月內(nèi)偏低，以后逐漸增高，1年后近正常或稍低。131I治療組93.1%（54／58），較治療前增加18例；131I結(jié)合中藥治療組88.6%（62／70），較治療前增加11例；對(duì)照組67.2%（41／61），較治療前增加4例。本組未發(fā)現(xiàn)有甲亢病例出現(xiàn)。

討論

甲狀腺制劑抑制治療對(duì)癥狀性非毒性甲狀腺腫療效不肯定，手術(shù)治療有永久性喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能低下等并發(fā)癥，部分患者無(wú)手術(shù)適應(yīng)證或拒絕外科治療。相比之下131I治療具有費(fèi)用低、簡(jiǎn)便安全、可門(mén)診治療、療效確切、副作用少、可重復(fù)治療等優(yōu)點(diǎn)，但其也存在一些不足。中西醫(yī)結(jié)合應(yīng)用效果更佳。

1.關(guān)于中醫(yī)中藥治療：2000年前中醫(yī)對(duì)癭病病因、病機(jī)已有認(rèn)識(shí)，非毒性甲狀腺腫屬中醫(yī)學(xué)“癭病”范疇，其與地理環(huán)境及七情內(nèi)傷有關(guān)，多由氣郁、痰凝、血瘀引起，以氣、痰、瘀壅結(jié)于頸前為基本病理改變，多屬實(shí)證。隋·巢元方《諸病源候論·癭候》、宋·嚴(yán)用和《濟(jì)生方·癭瘤論治》、明·陳實(shí)功《外科正宗·癭病論》、清·王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》均有對(duì)癭瘤治療的記載。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為非毒性甲狀腺腫主要為氣滯及氣虛引起痰濕凝結(jié)于頸部所致，肝脾失調(diào)為其病理之關(guān)鍵，脾虛為本，痰凝為標(biāo)。肝郁氣滯而肝克脾土，或飲食失調(diào)而傷脾胃，使脾之運(yùn)化失常而痰凝成癭。其為標(biāo)實(shí)本虛之疾，且痰凝日久易于化熱生瘀。故治療上，在軟堅(jiān)除痰化瘀治標(biāo)的同時(shí)應(yīng)注重調(diào)理肝脾，疏肝理氣以助化痰，健脾益氣以助除濕，避免溫燥之藥以防助動(dòng)郁熱，不用破血有毒之品以防耗傷正氣。治宜理氣化痰，活血化瘀，消癭散結(jié)。柴胡、青皮疏肝解郁；郁金、香附理氣行滯；夏枯草清肝化痰；半夏消腫散結(jié)；紅花祛瘀活血；當(dāng)歸養(yǎng)血活血、郁金、赤芍涼血活血；浙貝母化痰散結(jié)消癰；海藻、昆布、牡蠣化痰散結(jié)。黃芪、白術(shù)健脾益氣，運(yùn)化水濕，以固后天之本，除生痰之源；桔梗開(kāi)宣肺氣，破血去積氣；甘草調(diào)和諸藥。現(xiàn)代藥理研究表明，海藻、昆布所含的碘和碘化物，可補(bǔ)充甲狀腺所需要的碘，可防治缺碘性甲狀腺腫，還具有促進(jìn)甲狀腺組織對(duì)病理產(chǎn)物吸收的作用；生牡蠣含有多種微量元素，可調(diào)節(jié)機(jī)體功能，對(duì)創(chuàng)傷的修復(fù)有很大作用。

2.關(guān)于131I治療：非毒性甲狀腺腫傳統(tǒng)的治療方法是甲狀腺制劑抑制或外科手術(shù)切除，前者療效不確切、后者有較大風(fēng)險(xiǎn)，兩者復(fù)發(fā)率均高。非毒性甲狀腺腫經(jīng)131I治療，可以減小甲狀腺體積，減輕頸部壓迫癥狀。放射性131I與穩(wěn)定性碘具有相同生理生化作用，放射性131I衰變成131Xe時(shí)放射出90%的β射線，該射線能量為191.5keV，在組織中射程短，約2～4mm，穿透力弱。因此，選用131I治療非毒性甲狀腺腫療效較好，副作用較少，特別適合合并心肺疾患的老年人、非毒性甲狀腺腫大術(shù)后復(fù)發(fā)、甲狀腺腫大氣道壓迫明顯、禁忌手術(shù)或不愿手術(shù)者。但131I治療也有明顯的副作用，如早期反應(yīng)觀察出現(xiàn)乏力、頭暈、惡心、嘔吐、食欲不佳、皮膚瘙癢及皮疹等全身反應(yīng)，甲狀腺部位有輕度壓痛、發(fā)癢等局部癥狀；個(gè)別病例出現(xiàn)放射性甲狀腺炎；遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要有甲低和甲亢［1］。有研究認(rèn)為［2］：癭腫松軟腫大者中醫(yī)治療后較易消縮、治療效果佳，癭腫堅(jiān)硬的中醫(yī)治療效果較差。我們應(yīng)用131I結(jié)合中醫(yī)藥治療非毒性甲狀腺腫，從甲狀腺大小的變化規(guī)律、副作用及軟硬度來(lái)看，其縮小程度明顯好于131I治療組和對(duì)照組；繼續(xù)觀察甲狀腺變化，復(fù)發(fā)腫大的只有2例，明顯低于131I治療組和對(duì)照組，副作用也少。

3.關(guān)于細(xì)胞因子：IL-2是主要的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能促進(jìn)T細(xì)胞增殖，活化NK細(xì)胞，誘導(dǎo)CTL細(xì)胞，激活LAK細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖產(chǎn)生抗體，以及刺激淋巴因子誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而產(chǎn)生抗炎作用。本研究中發(fā)現(xiàn)：在行131I治療后應(yīng)激反應(yīng)加重，術(shù)后1～3個(gè)月IL-2濃度明顯下降；術(shù)后6月開(kāi)始回升，1年后恢復(fù)正常或稍高于正常。從IL-2的降低程度、恢復(fù)時(shí)間、水平來(lái)看，131I結(jié)合中藥組明顯好于131I治療組和對(duì)照組。IL-6是處于分化晚期B細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，是一種輔助性多功能細(xì)胞因子，能調(diào)節(jié)體液和細(xì)胞免疫，在炎癥和組織損傷中發(fā)揮重要作用，是細(xì)胞和胸腺細(xì)胞的輔助刺激因子，具有促進(jìn)B細(xì)胞分泌抗體的作用；TNF是一種具有廣泛生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，具有免疫調(diào)節(jié)的作用，IL-6和TNF是參與多種生理與免疫過(guò)程的重要細(xì)胞因子，具有廣泛的生物活性。目前認(rèn)為它們與細(xì)菌感染性疾病的發(fā)病有關(guān)，與手術(shù)、創(chuàng)傷等相關(guān)［3，4］。研究表明［5］，Graves病應(yīng)用131I治療時(shí)，不論是合并甲亢還是甲低治療前TNF濃度均增高，治療后顯著降低，證實(shí)TNF參與了炎癥過(guò)程，且TNF與甲狀腺各激素水平無(wú)相關(guān)性，而與自身免疫損傷過(guò)程有關(guān)；過(guò)多的TNF可引起甲狀腺自身免疫性損傷和細(xì)胞毒性殺傷效應(yīng)。另外，TNF可逆性抑制甲狀腺細(xì)胞合成甲狀腺球蛋白、過(guò)氧化物酶，并減少T4的釋放。本組資料顯示，131I治療后1個(gè)月IL-6、TNF濃度明顯升高達(dá)到最高值，治療3個(gè)月后開(kāi)始回落，治療1年后IL-6、TNF濃度恢復(fù)正常水平。我們認(rèn)為：不論是131I治療還是131I結(jié)合中藥治療，其實(shí)都有一個(gè)甲狀腺的損傷過(guò)程，外周血中IL-6、TNF在治療早期表達(dá)最早而且是最敏感的組織損傷標(biāo)志，升高的水平與組織損傷程度有關(guān)；IL-6、TNF的水平與損傷大小呈正相關(guān)，能較敏感地反映組織損傷程度，因此可以作為應(yīng)激與炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)。細(xì)胞因子參與了免疫炎癥損傷過(guò)程，所以對(duì)評(píng)估病情、協(xié)助診斷及判斷預(yù)后有一定指導(dǎo)意義。

［1］魏滿新，曲啟明，楊承俊，等.131I治療非毒性甲狀腺腫的療效觀察［J］.基層醫(yī)學(xué)論壇，2009，13（8月中旬刊）：693-694.

［2］蔡小莉 .圍刺配合中藥治療單純性甲狀腺腫大療效觀察［J］.上海針灸雜志，2011，30（2）：123-124.

［3］趙有成，魏宏建，段勇.重癥感染者血中IL-6和TNF-A檢測(cè)的意義［M］.中國(guó)抗感染化療雜志，2003，3（5）：315-317.

［4］王宏業(yè)，尉繼偉，耿建.上尿路感染性結(jié)石行經(jīng)皮腎取石手術(shù)前后對(duì)IL-2、IL-6和TNF的影響［J］.中國(guó) 實(shí)用醫(yī)刊，2013，40（23）：38-39.

［5］林廈.TNF與131I治療Graves病轉(zhuǎn)歸的關(guān)系［J］.山東醫(yī)藥，2009，49（13）：52.