風葉咳喘平合劑治療急性支氣管炎咳嗽 （風熱犯肺） 的隨機雙盲多中心臨床研究

鹿振輝， 張惠勇， 張 瓊， 楊佩蘭， 張 煒

（1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032；2.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091； 3.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院， 上海 200437； 4.上海中醫藥大學附屬曙光醫院， 上海 201203）

[臨 床]

風葉咳喘平合劑治療急性支氣管炎咳嗽 （風熱犯肺） 的隨機雙盲多中心臨床研究

鹿振輝1， 張惠勇1， 張 瓊2， 楊佩蘭3， 張 煒4

（1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032；2.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091； 3.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院， 上海 200437； 4.上海中醫藥大學附屬曙光醫院， 上海 201203）

目的 風葉咳喘平合劑 (矮地茶、 枇杷葉、 麻黃、 苦杏仁、 薄荷、 陳皮、 竹茹、 魚腥草和炙甘草) 治療急性支氣管炎 (風熱咳嗽) 臨床安全性和有效性。 方法 采用隨機雙盲多中心臨床試驗方法, 納入有效病例 233 例, 隨機分為高劑 量 組 (風 葉 咳 喘 平 合 劑 20 mL)、 低 劑 量 組 (風 葉 咳 喘 平 合 劑 10 mL+安 慰 劑 10 mL)、 對 照 組 (安 慰 劑20mL)。 療程 均 為 7 d。 觀察治療 前 、 后 各 組 患 者 咳 嗽 消 失 率, 咳 嗽 消 失 時 間 、 咳 嗽 癥 狀 積 分, 咳 嗽 視 覺 量 表 積 分 、中醫證候積分等變化及不良反應。 結果 (1) 臨床總有效率分別為 98.7%(高劑量組)、 92.4%(低劑量組)、64.9%(對照組)； (2) 咳嗽消失率分別為 48.7%(高劑量組)、 16.5%(低劑量組)、 11.7%(對照組)。 (3) 高劑量組治療第 3、 7 天時點, 咳嗽癥狀積分和視覺模擬積分改善明顯, 低劑量組此兩項積分改善值優于對照。 (4) 中醫證候療效總有效率分別為 98.7%(高劑量組)、 89.9%(低劑量組)、 67.5%(對照組), 以上差異具有統計學意義(P＜0.01 和/或 P＜0.05)。 3 組不良事件與不良反應比較差異無統計學意義 (P＞0.05)。 結論 風葉咳喘平合劑能有效緩解急性支氣管炎患者的咳嗽癥狀,減輕咳嗽嚴重程度。

風葉咳喘平合劑；急性支氣管炎；咳嗽；風熱犯肺

隨著國內空氣質量、常見細菌耐藥等新問題的出現,由于感染引起急性氣道炎癥疾病發病率上升,且多伴有感染后非特異性炎癥引起的咳嗽反復不愈。目前,以咳嗽為主要癥情的上氣道-氣道非特異性炎癥性疾病成為涉及人群廣泛的一類疾病群,雖然病情程度較輕淺,但對患者心理、生活、工作產生 很 大 的 影 響［1-3］。風 葉 咳 喘 平 為 名 老 中 醫經驗方,經前期臨床觀察和藥理、毒理研究顯示,本方具有明顯的止咳、平喘、抗炎、化痰、抑菌等功效。 2012 年 11 月 27 日—2013 年 08 月 12 日由上海中醫藥大學附屬龍華醫院、岳陽中西醫結合醫院、曙光醫院、中國中醫科學院西苑醫院等4家單位參與,進行了風葉咳喘平合劑Ⅱ期臨床試驗(SFDA新藥臨床研究批件號為 2010L03760), 結果報道如下:

1 對象與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 急性支氣管炎診斷標準 急性支氣管炎診斷標準參照 《實用內科學》［1］制定。

1.1.2 中醫證候診斷標準 參照 《中藥新藥臨床研究指導原則》 (2002 年) 風熱咳嗽。

1.1.3 納入標準 (1) 符合本病的西醫診斷標準； (2) 中醫辨證符合風熱咳嗽標準； (3) 年齡18 ～65 歲, 性別不限； (4)48 h 內未使用其它止咳化痰平喘中藥及西藥； (5) 支氣管炎嚴重程度評分 (BSS) ≥5 分； (6) 病程在 2 周以內, 從呼吸道癥狀 (含急性上呼吸道感染前驅期) 發生起始計算； (7) 受試者知情并簽署知情同意書。

1.1.4 排除標準 (1) 經檢查證實咳嗽, 咯痰等癥狀系由其他疾病 (如肺炎、 慢性阻塞性肺疾病、肺結核、塵肺、肺膿瘍、支氣管擴張、支氣管哮喘、腫瘤、慢性鼻部疾病,心功能不全等)引起者； (2) 合并有心腦血管、 肝臟、 腎臟、 造血系統等嚴重原發性疾病者； (3) 無法合作者, 如精神病患者； (4) 發熱體溫在 38.5 ℃以上者；(5) 血常規檢查白細胞總數 ＞10 ×109個/L； (6)肝腎功能異常,或尿常規提示潛血陽性和 (或)尿蛋白陽性。 (7) 對試驗涉及藥物過敏者； (8)近一個月內參加過其他藥物臨床試驗或服用過其他研究用藥者。

1.1.5 咳嗽癥狀積分 參照 《咳嗽的診斷與治療指南》［3］和國際通用量表, 該表分為日間積分和夜間積分兩部分,每部分均按照不同的輕重程度劃分為 0 ～5 分 6 個等級。 (1) 日間咳嗽癥狀積分 0分:無咳嗽,1分:1～2次短暫咳嗽,2分:2次以上短暫咳嗽,3分:頻繁咳嗽,但不影響日?；顒?4分:頻繁咳嗽,影響日?；顒?5分:嚴重咳嗽, 不能進行日?；顒樱?(2) 夜間咳嗽癥狀積分 0分:無咳嗽,1分:僅在清晨或入睡時短暫咳嗽,2分:因咳嗽導致驚醒1次或早醒,3分:因咳嗽導致夜間頻繁驚醒,4分:夜間大部分時間咳嗽,5分:咳嗽嚴重,不能入睡。

1.1.6 咳嗽視覺模擬評分 采用線性計分法, 即作一刻度 為 0、 1、2、 …、10 cm的 直 線,0 刻 度表示無癥狀,10刻度表示患者咳嗽最嚴重的程度(也可采用從 0 ～100 mm標記的刻 度直線), 數值越大,表示咳嗽程度越高。

1.2 方法

1.2.1 方案設計 本試驗采用隨機、 雙盲雙模擬、安慰劑對照、多中心臨床試驗的設計方法。

1.2.2 樣本量 根據 《中藥新藥臨床研究技術要求》 及 《藥品注冊管理辦法》的規定,臨床試驗病例數為 240 例 (包括20%脫落率)。 其中高劑量組、 低劑量組、 對照組各80例。

1.2.3 隨機化 采用分層區組隨機化方法。隨機數的產生采用 DAS統計軟件, 給定種子數, 分別產生240 例受試者所接受的處理 (試驗藥和對照藥)的隨機安排。

1.2.4 試驗藥物 (1) 風葉咳喘平合劑: 由矮地茶、枇杷葉、麻黃、苦杏仁、薄荷、陳皮、竹茹、 魚腥草和炙甘草等提取制備而成。 (2) 安慰劑:選擇試驗藥物風葉咳喘平合劑原方組成及比例, 取 1/20 劑量, 按照試驗用藥制備方法制備,規格同試驗藥物。以上藥物均由上海尚宗中醫藥科技發展有限公司提供。

1.2.5 治療方案 (1) 治療組分為高、 低 2 個劑量。 高劑量組: 高劑量風葉咳喘平合劑20 mL, 1 天 3 次； 低劑 量 組: 風 葉 咳喘 平 合 劑10 mL+風葉咳喘平合劑安慰劑 10 mL,1 天 3 次。 (2) 對照組: 風葉咳喘平合劑 安慰劑 20 mL,1 天 3 次。 由上海尚宗中醫藥科技發展有限公司提供,山東大陸藥業有限公司生產。生產批號 120417； 療程均為7 d。

1.3 觀察指標 (1) 一般指標 治療前、 治療后詳細觀察并記錄患者的癥狀、 體征。 (2) 安全性指標 治療前、治療后各檢查血、尿常規、肝腎功能、心電圖、胸片1次。治療過程中觀察患者有關不良反應。 (3) 療效指標 咳嗽消失率、 疾病療效變化、中醫證候療效、咳嗽癥狀積分、咳嗽視覺量表積分。

1.4 療效指標評價標準 (1) 咳嗽消失率 觀察治療后咳嗽完全緩解的比例。 (2) 咳嗽癥狀積分 由患者每天根據自 己 前 24 h的咳 嗽 癥狀, 對照計分表進行判斷及記錄為總分值=日間計分+夜間計分。 比較治療前后咳嗽癥狀積分的改變。 (3)咳嗽視覺量表積分 比較治療前后咳嗽視覺量表積分的改變。 (4) 疾病療效判斷標準 臨床控制:咳、痰、發熱、肺部啰音恢復正常；顯效:咳、痰、發熱、肺部啰音顯著減輕；有效:咳、痰、發熱、肺部啰音有減輕,但程度不如顯效者；無效:咳、 痰、 發熱、 肺部啰音無改變或加重。 (5) 中醫證候療效判定標準 痊愈:中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失, 證候積分減少≥95%； 顯效: 中醫臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70%； 有效: 中醫臨床癥狀、 體征均有好轉, 證候積分減少≥30%； 無效: 中醫臨床癥狀、 體征, 證候積分減少不足 30%。 注: 計算公式 (尼莫地平法) 為: ［(治療前積分 -治療后積分) ÷治療前積分］ ×100%。

1.5 統計學處理 由上海中醫藥大學臨床研究中心負責 數 據 統 計 分 析。 采 用 全 分 析 集 人 群 (full analysis set,FAS)、 符 合 方 案 人 群 (per-protocol set,PP) 和 安 全 性 人 群 (safety set,SS)。 采 用SAS 9.2 軟件進行數據分析。 所有的統計檢驗均采用雙側檢驗,P值小于或等于 0.05 將被認為所檢驗的差別有統計意義。

1.6 倫理學審查 試驗方案獲得研究負責單位上海中醫藥大學附屬龍華醫院藥品臨床試驗研究基地倫理委員會批準。

2 結果

2.1 一般情況 共入組 240 例, 因各種原因脫落或剔除者 6 例。 全分析集 234 例, 高劑量組 78 例,低劑量組 79 例, 對 照 組 77 例； 符合方 案 集 219例, 高劑量組 72 例, 低劑量組 73 例, 對照組 74例； 安全性數據集 234 例, 高劑量組 78 例, 低劑量組 79 例, 對照組 77 例。 高劑量組男性 34 例,女性 44 例, 年齡 (44.47 ±14.14) 歲；低劑量組男性 32 例, 女 性 47 例, 年齡 (39.77 ±13.30)歲； 對 照 組 男 性 29 例, 女 性 48 例, 年 齡(38.88 ±12.96) 歲。 各組在性別、 年齡、 病程、既往史、病情程度、合并疾病等方面比較,差異無統計學意義 (P＞0.05), 具有可比性, 具體見表1、 表 2。

表1 各組性別基線比較 [例 （%）]Tab.1 Com parison of the sex baseline[n （ %） ]

表2 各組年齡病程基線比較 （）Tab.2 Comparison of the age and duration baseline（）

表2 各組年齡病程基線比較 （）Tab.2 Comparison of the age and duration baseline（）

病況 組別高劑量組 低劑量組 對照組 統計量 P值年齡(歲) 44.47 ±14.14 39.77 ±13.30 38.88 ±12.96 F值=3.87 0.022病程(d)6.40 6.00 5.89 Wilcoxon=0.80 0.669

2.2 疾病總體療效比較 高劑量組與低劑量組總體療效相似, 差異無統計學意義 (P＞0.05)； 高劑量組、低劑量組總體療效均較優于對照組,差異有統計學意義 (P＜0.01), 見表3。

2.3 咳嗽消失 率 治 療 7 d 后, 咳 嗽 消失率為高劑量組、低劑量組＞對照組,3組比較,差異有統計學意義 (P＜0.05)。 見表 4。

表3 各組疾病總體療效比較Tab.3 Com parison of the overall effect of the disease in each group

表4 各組咳嗽消失率比較 [例 （%）]Tab.4 Com parison about the disappearance rate of cough in each group[n（%）]

2.4 咳嗽癥狀積分改善值 治療前各組咳嗽癥狀積分比較, 差異無統計學意義 (P＞0.05)； 治療后第3天:高劑量組咳嗽積分改善優于對照組,差異有統計學意義 (P＜0.01), 亦優于低劑量組,差異有統計學意義 (P＜0.05)； 低劑量組積分改善與對照組相比, 差異無統計學意義 (P＞0.05)。治療后第7天:高劑量組咳嗽積分改善與對照組比較, 差異有統計學意義 (P＜0.01), 與低劑量組相比, 差異有統計學意義 (P＜0.05)； 低劑量組積分改善與對照組相比, 差異有統計學意義 (P＜0.05), 見表 5。

2.5 視覺量表積分改善值 治療前各組視覺模擬評分比較, 差異無統計學意義 (P＞0.05)； 治療后第3天:高劑量組咳嗽積分改善優于對照組、低劑量組, 差異有統計學意義 (P＜0.01)； 低劑量組積分改善與對照組相比,差異無統計學意義(P＞0.05)。 治療后第7 天: 高劑量組咳嗽積分改善優于對照組、低劑量組,差異有統計學意義(P＜0.01)； 低劑量組積分改善與對照組相比較,差異有統計學意義 (P＜0.01), 見表 5。

表5 咳嗽癥狀積分和視覺量表積分改善值比較Tab.5 Comparison of the improvement of cough symptom score and visual scale integration

2.6 中醫證候療效比較 高劑量組、 低劑量組總有效率均明顯高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.01)；高劑量組總有效率也高于低劑量組,差異有統計學意義 (P＜0.05)。 見表 6。

表6 中醫證候療效比較Tab.6 Com parison of the efficacy of TCM syndrome

2.7 安全性分析 用藥后受試者生命體征平穩,部分病例出現實驗室指標正常轉異?，F象。3組均無藥物相關不良反應發生。

3 討 論

隨著人們對一咳嗽為主要疾病問題的一系列疾病群的認識,咳嗽嚴重程度及其客觀評判工具也成為研究的一個熱點。目前,咳嗽嚴重程度主要有以下5個方面的評價工具,各種評價方法尤其各自的優勢和不足之處。 (1) 咳嗽癥狀積分, 患者每天根據自己的癥狀,對照積分表進行判斷,操作方便,臨床應用廣泛,但其相對主觀性較強,每級的界定不能嚴格區分,夜間癥狀積分主觀性較強,不能準確地反映患者的咳嗽病情。 (2) 自我劃線法,通過制作以分為刻度的 10 分線程度標尺,數值越大表示咳嗽程度越嚴重,患者自行劃線,由劃線部位得出患者咳嗽程度,方法更為簡單,是反映咳嗽病情的主觀指標。 (3) 生活質量問卷評價, 對長期咳嗽生活質量會造成不同程度的影響,既往缺乏專門針對咳嗽的生活質量問卷, 多參考 SGRQ綜合問卷,但缺乏對咳嗽的針對性,而側重于呼吸整體功能評價。 2002 年,French 等［4］首 先 建 立了 咳 嗽生 活 質量問卷 表 (cough specific quality of life questionnaire,CQLQ), 對咳嗽進行臨床評價, 包括生理、 心理等 6 個領域的 28 個項目。 Birring也建立了 咳 嗽 問 卷 表 (leicester cough questionnaire, LCQ), 包括咳嗽對生理、 心理及社會影響 3 個方面, 內有 19 個項目, 可算出總分值。 LCQ總分與咳嗽癥狀積分有很好的相關性,與咳嗽敏感性也有較好的相關性。 LCQ重復性比較好, 適宜于對治療效果的監測［5］。 (4) 咳 嗽 頻率監測, 客觀記錄病人的咳嗽頻率及劇烈程度是判斷咳嗽病情及療效的理想方法。咳嗽的次數可以記錄、持續時間、密度、 時相 、 深 度 等 都 可 以 測 定［6-7］。 隨 著 微 電 子 技術和電腦技術的發展,國外已研制成功能夠準確記錄患者咳嗽的便攜式頻率監測儀,但價格極為昂貴。 (5) 氣道炎癥的評估, 無論咳嗽的起始因素是什么,氣道均存在一定的炎癥反應。通過纖維支氣管鏡對支氣管進行黏膜活檢和肺泡灌洗,可以直接獲得氣道炎癥的病理學證據。而近年發展起來的誘導痰檢測因其無創的優點也得到廣泛應用,其通過對高滲鹽水誘導后咳出的痰液進行細胞分類檢測, 同樣可以反映氣道炎癥的狀況［8］。 另外, 針對咳嗽的激發試驗方法仍未統一,各地區、各中心采用的激發藥物、激發過程各異,導致試驗結果比較起來相對困難［9］。

風葉咳喘平合劑是鄒學熹教授根據肺失宣降是咳嗽之總病機,痰為其病理產物,結合肺為嬌臟,喜潤惡燥之特點,經三十余年不斷探索,在眾多治療咳喘的方藥中,篩選總結出治療咳喘之經驗方。方中以矮地茶、枇杷葉為君藥,清宣肺氣,止咳祛痰；臣以麻黃、薄荷、苦杏仁宣達皮毛,肅降肺氣,以止咳平喘；陳皮、竹茹清降肺胃之氣,和中化痰,蠲除水飲；佐以魚腥草清解肺熱；使以炙甘草,調和諸藥。統觀全方,寒溫并用,辛涼清潤,宣降肺氣而無攻伐之過,達到清宣肺氣,止咳、祛痰、平喘之功。凡因邪氣侵襲,毛竅不利,肺氣因而壅遏化熱,表寒束于外,邪熱熾于內,則形成“表寒里熱” 之咳嗽痰喘, 類似 《傷寒論》 麻黃杏仁甘草石膏湯證,本品亦能收良效。本研究結果顯示,在疾病總體療效、中醫證候療效改善方面,高、低劑量組均優于安慰劑組,高劑量優于低劑量組,提示風葉咳喘平合劑高、低劑量均能緩解患者總體臨床癥狀,表明風葉咳喘平合劑具有明確的治療作用。在咳嗽消失率方面,研究結果顯示,咳嗽消失率從高到低依次為高劑量組、低劑量組、安慰劑組,3組相比具有明顯差異?？人园Y狀積分、咳嗽視覺量表積分是將患者對咳嗽的直觀感覺和語言描述量化為具體數字以評估其嚴重程度的方法,具有良好的 可 靠 性 和 對 治 療 的 反 應 性［3-4］。 本 研 究 發現,治療后低劑量組、對照組咳嗽積分、咳嗽視覺量表積分均較明顯高于高劑量組,對照組則均較明顯高于低劑量組,具有顯著性差異。研究結果表明,高劑量、低劑量風葉咳喘平合劑均能明顯緩解咳嗽癥狀、減輕咳嗽嚴重程度,其中高劑量風葉咳喘平合劑改善咳嗽癥狀效果優于低劑量,縮短咳嗽發作的時間。在臨床試驗過程中,用藥后受試者生命體征平穩,部分患者出現實驗室檢測指標正常轉異常現象,但各組均未發現有明顯不良反應。

綜上所述,風葉咳喘平合劑治療急性支氣管炎風熱咳嗽證具有良好的療效和安全性,為進一步開展的Ⅲ期臨床試驗提供了臨床依據。

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Random ized double-blind multi-center clinical trial to observe therapeutic effect of Fenye Kechuanping M ixture on acute bronchitis cough(w ind-heat affecting lung)

LU Zhen-hui1, ZHANG Hui-yong1, ZHANG Qiong2, YANG Pei-lan3, ZHANGWei4

(1.Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM,Shanghai 200032,China； 2.Xiyuan Hospital CACMS,Beijing 100091,China；3.Yueyang Hospitalof Integrated Chineseand Western Medicine Affiliated to ShanghaiUniversity of TCM,Shanghai200437,China； 4.Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM,Shanghai 201203,China)

AIM To investigate the clinical safety and efficacy of Fenye Kechuanping Mixture(Ardisiae japonicae Herba,Eriobotryae Folium,Ephedrae Herba,Armeniacae Semen amarum,Methae Herba,Citri reticulatae Pericarpium,bambusae in taenia Caulis,Houttuyniae Herba,Glycyrrhizae Radix et Rhizoma praeparata cum melle.)in the treatment for acute bronchitis cough(wind-heataffecting lung).METHODS Two hundred and thirty-three patients were divided into high-dose group(20 mL Fenye Kechuan Mixture),low dose group(10 mL Fenye Kechuanping Mixture and 10 mL placebo)and control group(20 mL placebo)adopting random,double blind,double dummy and placebo-controlled clinical tests.One treatmentcoursewas seven days and clinicalobservations were conducted.RESULTS (1)The overall effective rates of the high-dose group,low dose group and the control group were 98.7%,92.4%,and 64.9%in turn.(2)Cough disappearance rate of the high-dose group,low dose group and the control group were 48.7%,16.5%,and 11.7%,respectively.(3)The im-provement value of the cough symptom score and the visual scale integration in high group wasmore than that in the low group and the control group on the third and the sventh days of the treatment.(4)The efficacy of TCM syndrome of the high-dose group,the low dose group and the control group were 98.7%,89.9%,and 7.5%,respectively.All the differenceswere statistically significant(P＜0.01 and/or P＜0.05.The differences of adverse events and adverse reactions among the three groups were not significant(P＞0.05).CONCLUSION Fenye Kechuanping Mixture can effectively relieve symptoms of cough in patients with acute bronchitis and reduce the severity of their cough.

Fenye Kechuanping Mixture； acute bronchitis； cough；wind-heat affecting lung

R287

:A

:1001-1528(2014)06-1151-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.06.009

2014-03-07

上海市科委科技支撐計劃項目 (12401900902)

鹿振輝 (1980—), 男, 主治醫師, 醫學碩士, 主要從事中醫藥防治肺系病、 外感熱病的臨床及基礎研究。 Tel:(021) 64385700-1307,E-mail:tcmdoctorlu@163.com