奧沙利鉑+替吉奧聯(lián)合同步放療對局部晚期食管癌療效分析

陸意 董陳 沈琳 張占春

奧沙利鉑+替吉奧聯(lián)合同步放療對局部晚期食管癌療效分析

陸意 董陳 沈琳 張占春

我國是食管癌的高發(fā)國家，也是病死率較高的國家。針對局部晚期食管癌，順鉑（DDP）和5-氟尿嘧啶（5-FU）組成的PF方案仍是最有效方案之一，但其有效率僅30.0%左右，且不良反應(yīng)明顯。奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥，與DDP相比有更強細胞毒作用，且不良反應(yīng)輕。替吉奧在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU，在腫瘤組織和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中具有高度選擇性，濃度亦高于5-FU，毒性僅為其1/7～1/4。本研究對比了本科近年來應(yīng)用奧沙利鉑+替吉奧或PF方案聯(lián)合同步放療的局部晚期食管癌患者的臨床療效及相關(guān)不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2008-09—2012-06于我科住院的局部晚期食管癌患者共82例，均經(jīng)食管造影、胃鏡及CT檢查證實并經(jīng)病理確診為食管鱗狀細胞癌，其中男71例，女11例，年齡52～73歲，中位年齡60.3歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計生存時間＞6個月，無遠處轉(zhuǎn)移，無穿孔可能，Kamofsky評分≥70分，無放、化療禁忌證，胸外科會診后無手術(shù)指證。所有患者均為初次接受治療，采用隨機信封法分為兩組，實驗組42例患者行奧沙利鉑+替吉奧方案同步放療，對照組40例患者行PF方案同步放療。兩組患者性別、年齡、Kamofsky評分、腫瘤病理類型以及TNM分期均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。

1.2 方法 PF方案具體為DDP 25mg/m2靜脈滴注d1～3+5-FU 2.0mg/m2靜脈滴注d1～3；奧沙利鉑+替吉奧方案具體為奧沙利鉑130mg/m2靜脈滴注d1，替吉奧40mg/m2口服2次/d d1～14。放、化療同時開始，4周為1個療程，共化療2個療程。放療根據(jù)患者情況，選擇常規(guī)放療或三維適形放療，常規(guī)放療照射野按病灶部位向上下各擴3～5cm，胸上段及頸段包括雙鎖骨上區(qū)。在模擬機下設(shè)野定位，常規(guī)分割，劑量200cGy/次，5次/周，前階段照射4 000cGy/20次，然后避脊髓放療，總量達6 000～6 400cGy。三維適形放療靶區(qū)勾畫參考北京醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)五野等中心照射，95%計劃靶區(qū)6 000～6 420cGy，200～214cGy/次，5次/周，共30次。治療期間每周復(fù)查血常規(guī)、生化，每3周行食管造影檢查，20次放療后行胸部CT檢查，觀察腫瘤情況，對比病灶長度、狹窄程度變化，同時詳細詢問患者主訴改變，食管黏膜反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)。全部患者均隨訪6個月以上。

1.3 療效評價 治療結(jié)束后1個月進行近期療效評價。按WHO實體瘤近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。CR：腫瘤完全消失，食管邊緣光滑，但管壁可稍顯強直，管腔無狹窄或稍顯狹窄，黏膜基本恢復(fù)正常或增粗；PR：病變大部分消失，無明顯扭曲或成角，無向腔外潰瘍，對比劑通過順利，但邊緣欠光滑，有小的充盈缺損或小龕影，或邊緣雖光滑，但管腔有明顯狹窄；SD：食管病變有殘留或看不出病變有明顯好轉(zhuǎn)，仍有明顯充盈缺損或龕影或狹窄加重；PD：食管病變管腔狹窄、充盈缺損或龕影明顯加重。有效率為（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率為（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)：治療期間觀察患者放、化療不良反應(yīng)并記錄，按照美國放射治療腫瘤協(xié)作組（RTOG）標(biāo)準(zhǔn)評定急性放射反應(yīng)；化療不良反應(yīng)按照常見治療不良反應(yīng)（CTCAE，v3.0）進行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，生存時間計算具體從患者確診至死亡的時間，組間療效比較采用χ2檢驗，生存資料采用Kaplan-Meier法，顯著性檢驗用Log-rank檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效評價 兩組患者均完成同步放、化療，均可評價療效。實驗組有效率88.0%，疾病控制率97.5%，其中CR率19.0%、PR率69.0%、SD率9.5%；對照組有效率85.0%，疾病控制率95.0%，其中CR率17.5%、PR率67.5%、SD率10.0%，兩組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者急性放、化療不良反應(yīng)比較 實驗組血白細胞下降發(fā)生率顯著低于對照組，實驗組骨髓抑制Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度發(fā)生率分別為26.2%、19.0%、14.3%、0.0%，對照組分別為37.5%、27.5%、17.5%、2.5%，兩組間比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05），且實驗組患者惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)較對照組輕（P＜0.05），其他不良反應(yīng)兩組間均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），見表1。

2.3 兩組患者生存率比較 實驗組患者1、2、3年生存率分別為85.7%、54.8%、11.9%，對照組生存率分別為85.0%、52.5%、12.5%，兩組患者生存率均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），生存曲線見圖1。

表1 兩組急性放化療不良反應(yīng)比較

圖1 兩組患者總生存曲線

3 討論

食管癌發(fā)病隱匿，一旦被確診多已發(fā)展至中晚期，不但局部病灶廣泛，且容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并可能已有亞臨床遠處播散,往往已失去手術(shù)治療機會。單純放射治療食管癌的3年生存率在20.0%左右[1],局部治療失敗和遠處轉(zhuǎn)移是食管癌治療失敗的主要原因。同步放、化療是目前腫瘤綜合治療研究熱點，代表非手術(shù)治療進展。對于不能手術(shù)的食管癌，同步放、化療優(yōu)于單純放療，已被NCCN推薦為標(biāo)準(zhǔn)治療方式[1]。Wong等[2]研究表明食管癌同步放、化療較單純放療的1年和2年獲益增加，局部復(fù)發(fā)有所減少。謝志原等[3]進行非隨機選擇配對研究，同步放、化療組與單純放療組各70例，化療采用替加氟+卡鉑方案，常規(guī)分割放療，總劑量60～66Gy，同步放、化療組局部復(fù)發(fā)率（42.9%）明顯低于單純放療組（60.0%），T3、N1、M0期亞組患者的1年生存率也顯著提高。Kato等[4]報道Ⅱ～Ⅲ期的食管鱗癌患者完成2個療程的PF方案化療，同期行放射治療，總劑量為60Gy，有效的患者再繼續(xù)2個療程的PF方案化療。在74例可評估療效的患者中，46例（62.2%）獲得CR，中位生存時間29個月，3、5年的生存率分別為44.7%及36.8%。說明對于Ⅱ～Ⅲ期的食管鱗癌患者，同期放、化療是一個有效的治療方法。Yamamoto等[5]對Ⅰ期食管鱗癌患者放、化療與手術(shù)進行比較，54例行同期放、化療，116例行食管切除術(shù)，結(jié)果顯示同期放、化療組1、3年的生存率分別為98.1%和88.7%，手術(shù)組分別為97.4%和85.5%。同期放、化療組腫瘤的局部復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率明顯高于食管切除組（均P＜0.01）。由此可見，對于Ⅰ期食管鱗癌患者，同期放、化療取代食管切除是可行的。Tougeron等[6]對109例年齡＞70歲、無遠處轉(zhuǎn)移的局部進展期食管癌患者行同期放、化療，化療方案以DDP為基礎(chǔ)，98例（89.9%）聯(lián)合5-FU，10例（9.2%）聯(lián)合伊立替康，1例(0.9%)聯(lián)合其他。63例（57.8%）達到臨床完全緩解（cCR），2年生存率35.5%。提示同期放、化療治療老年局部進展期食管癌患者是有效的。

NCCN推薦DDP聯(lián)合5-FU為局部進展期食管癌同步放、化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。該方案存在半衰期短（15～50 min）、脂溶性低、不良反應(yīng)大的缺點。而新的化療藥物、靶向藥物和新的放療技術(shù)的應(yīng)用，有可能使食管癌的療效進一步得到提高，不良反應(yīng)進一步減少，從而提高患者的長期生存率及生活質(zhì)量。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，與5-FU相比具有以下優(yōu)勢：（1）能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；（2）明顯減少藥毒性；（3）給藥方便[7]。奧沙利鉑作為第3代鉑類化療藥，比DDP抑制DNA作用更強，有更強的細胞毒作用，與DDP、卡鉑無交叉耐藥，抗癌活性高，抗癌譜廣，對多種腫瘤包括DDP耐藥的腫瘤都有明顯的抑制作用。而且腎毒性反應(yīng)明顯減輕，骨髓抑制輕微，僅有一些神經(jīng)毒性反應(yīng)，且停藥后能恢復(fù)。國外已經(jīng)有臨床試驗[8]將FOLFOX4方案應(yīng)用于食管癌，療效顯著，有效率為40.0%，1年生存率為31.0%，而不良反應(yīng)相對較輕。胡秀峰等[9]報道FOLFOX4方案或OLF方案在一線治療晚期食管癌方面顯示較好療效，不良反應(yīng)可耐受。路太英等[10]研究FOLFOX4方案用于治療晚期食管癌，總有效率為52.4%，中位生存為5.6個月，1年生存率45.2%。侯新芳等[11]研究表明奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期食管癌與標(biāo)準(zhǔn)方案 PF療效相當(dāng)，有效率達57.1%。以上研究為奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療方案應(yīng)用于局部晚期食管癌同步治療提供了參考依據(jù)。

本研究中實驗組患者采用奧沙利鉑+替吉奧方案，與采用標(biāo)準(zhǔn)方案PF的對照組患者比較，結(jié)果顯示兩組近期療效相當(dāng)，有效率與生存率均無明顯差異。比較兩組急性放、化療不良反應(yīng)結(jié)果顯示，放射性肺炎、放射性食管炎、肝功能損失及食管氣管瘺發(fā)生率兩組無統(tǒng)計學(xué)差異，但實驗組血白細胞減少發(fā)生率顯著低于對照組，消化道反應(yīng)較對照組輕。提示實驗組相關(guān)不良反應(yīng)相對較輕，患者生活質(zhì)量明顯提高。此外兩組總生存曲線顯示兩組總生存率無明顯差異，僅在20個月以內(nèi)和35個月以后的時間段，實驗組似乎有優(yōu)勢，有待大樣本多中心研究進一步證實。

綜上所述，在局部晚期食管癌同步放、化療中，奧沙利鉑+替吉奧方案不劣于PF方案，兩組患者近期有效率與遠期生存率無明顯差異，且不良反應(yīng)輕，值得進一步在臨床推廣。

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[3]謝志原,陳輝林,王永月,等．同步放化療與單純放療用于不能手術(shù)食管癌的比較分析[J]．黑龍江醫(yī)學(xué),2011,35(10):733-736．

[4]Kato K,Muro K,Minashi K,et al．PhaseⅡstudy of chemoradiotherapy with 5-fluorouracil and cisplatin for Stage Ⅱ -Ⅲesophageal squamous cell carcinoma:JCOG trial(JCOG 9906) [J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81(3):684-690．

[5]Yamamoto S,Ishihara R,Motoori M,et al． Comparison between definitive chemoradiotherapy and esophagectomy in patients with clinical stage I esophageal squamous cell carcinoma[J]．Am J Gastroenterol,2011,106(6):1048-1054．

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[11]侯新芳,劉鶯,劉文靜,等．奧沙利鉑聯(lián)合替加氟治療老年晚期食管癌35例[J]．鄭州大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）,2010,45(4):547-549．

2013-09-11）

（本文編輯：胥昀）

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315000 寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院腫瘤放療科