應激對創面愈合的影響及可能機制

郄文斌，周紅艷，溫君琳(綜述)，屠偉峰(審校)

在正常情況下，傷口的愈合是由三個可重疊的階段組成的：第一個階段是炎癥期，包括血液凝固及炎癥細胞向傷口遷移；第二個階段是增生期，包括角質細胞、纖維母細胞和內皮細胞的遷移和增殖，導致表皮再植、新生血管及肉芽組織形成；第三個階段是組織重建期，包括細胞外基質的成熟，從而恢復組織的結構和功能[1]。任何妨礙該過程順利進行的因素都會影響傷口的愈合。大量的研究證實，應激可延遲傷口的愈合[2-4]，但也有部分研究提出適度的應激可以加速創面愈合[5-6]，提示應激對愈合的影響并不是絕對的，會因應激類型、傷口的具體情況等而有所不同，還需進行更深入的研究。

1 應激對創面愈合的影響

1.1 適度應激有益于創面愈合 娜琴等[7]通過建立大鼠束縛應激模型，觀察其與非束縛對照組皮膚創面愈合的差異，結果顯示在傷后第5天和第7天應激組小鼠的創面再上皮化率明顯高于對照組，提示適度應激可能會加速創面愈合。Khanfer等[5]研究發現急性應激可增加巨噬細胞吞噬細菌的能力，并減少中性粒細胞過氧化物的產生，從而有利于傷口愈合。與其他應激的效應不同，Graham等[6]研究發現疼痛應激可加速皮膚屏障的修復，并且證實這主要與去甲腎上腺素的增加有關。

1.2 過度應激可延遲創面愈合 大量的動物及臨床研究表明，過度應激會延遲傷口的愈合[8]。例如，對大學生的研究發現，相對于暑假期間，在考試期間黏膜損傷后的愈合速率減慢了40%[2]。在大鼠實驗中，有研究顯示反復整晚的束縛應激可影響傷口愈合，使其愈合時間延遲27%[3]。在這些研究中，應激引起的生理改變與延遲愈合有關，同時應激所伴隨的負面情緒如抑郁、焦慮等也不利于傷口愈合。

2 應激影響創面愈合的可能機制

目前對應激加速愈合的研究還較少，其機制尚不明確，近年來的研究認為應激延遲愈合的機制可能主要有以下幾個方面。

首先，應激可以激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和交感腎上腺髓質軸[9]，促進糖皮質激素和兒茶酚胺的產生，從而直接影響創面愈合的過程。①糖皮質激素可引起免疫抑制，導致傷口愈合延遲。②兒茶酚胺類可收縮傷口周圍血管，阻礙血液灌注及氧的輸送，從而不利于傷口愈合。此外，還有研究顯示兒茶酚胺類會抑制纖維細胞的生長及增殖、減少表皮細胞的移行[10]，這些都會使創面愈合減慢。除了改變糖皮質激素和兒茶酚胺的水平外，應激還可通過調節催產素的表達來影響創面愈合，使用外源性催產素可減少皮質酮的產生，從而減輕皮質酮對創面愈合的不利影響[11]，而催產素受體拮抗劑可以消除催產素有益于愈合的作用。催產素還可直接減弱HPA軸的激活，從而減輕心理應激導致的沮喪、焦慮樣行為，有利于創面的愈合[12]。此外，還有研究證實每日應用催產素治療可減弱實驗誘導的炎癥反應及中性粒細胞聚集，加速傷口的愈合[13]。

其次，應激會減少炎癥因子的表達，并且增加對細菌的易感性。創面愈合的炎癥階段的關鍵功能是召集細胞，以清除傷口處的細菌及其他異質，在這一階段炎癥因子(IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α)是必不可少的。有研究發現應激會影響中性粒細胞和巨噬細胞的聚集以及趨化因子和黏附分子的表達[14]。除此之外，應激還可改變中性粒細胞和巨噬細胞殺滅微生物的功能，導致感染的風險增加[15]。有研究顯示，束縛應激可使大鼠傷口處的機會致病菌如金黃色葡萄球菌明顯增多，傷后第7天有85.4%的束縛應激組大鼠發生感染，而對照組只有27.4%發生感染[16]，這種易感性的增加可能與表皮抗菌肽的生成減少有關[17]。

再次，應激可使傷口缺氧。雖然傷口愈合本身與組織缺氧有關，因為低氧被認為對愈合很重要(正常組織氧分壓約為60mmHg，而傷口氧分壓通常為10～60mmHg)[18]，但應激會導致組織氧分壓更低(傷口氧分壓≤10mmHg)，從而不利于愈合。研究表明，與對照組相比，束縛應激大鼠誘生型一氧化氮合酶(低氧的指標)水平更高，而高壓氧治療可以改善應激導致的愈合延遲[19]。

最后，近期研究表明基質金屬蛋白酶(MMPs)和Toll樣受體(TLRs)可能也參與了應激延遲愈合的過程。基質金屬蛋白酶在傷口愈合中具有一定作用，包括清除不重要的組織，刺激角化細胞的遷移、血管生長、結締組織重建，以及調節生長因子活性等[20]。Gajendrareddy等[21]的研究發現應激大鼠的MMP-8基因在傷后第1天和第3天呈過表達，且與應激大鼠中性粒細胞數量增加有關，提示MMP-8基因過表達可能參與了應激誘導的傷口愈合延遲。Toll樣受體是一個古老而在進化上比較恒定的受體家族，近期有研究表明，TLRs參與了非感染性炎癥反應及組織的修復與再生[22]，其中TLR4在早期愈合中發揮重要作用[23]，但其確切的作用還有待進一步研究。

此外，還有其他一些因素會通過直接或間接的方式影響應激對傷口愈合的效應，如年齡、性別、生活方式等。有研究證實年齡是影響愈合的一個獨立危險因素，隨年齡增加傷口愈合速度減慢，特別是老年人，故對老年患者術中及術后應強調抗感染治療[24]。Romana-Souza等[25]將雌雄大鼠分為切除性腺組和正常組制備皮膚損傷模型，每天用旋轉刺激制備慢性應激模型，觀察皮膚愈合情況，結果顯示性激素對于應激對愈合的影響是不同的，雄激素會加重應激誘導的愈合延遲，而雌激素則可抑制這一效應。此外，女性創面愈合快于男性還可能與其體內血管加壓素水平較高有關[26]。飲酒可引起心臟和免疫功能紊亂，延遲創面處的細胞遷移，從而延緩傷口愈合；吸煙者的傷口愈合慢于不吸煙者，這是因為煙草內的尼古丁和其他毒素會減少巨噬細胞的增殖及降低外周的氧供；而運動可影響免疫和內分泌功能及對應激的反應，近期研究表明規律的體育運動可以加速傷口的愈合[27]。

3 加速創面愈合的干預措施

針對應激延遲傷口愈合的效應，目前主要的干預措施包括藥物干預和生物學干預。藥物干預除了一些鎮靜、抗焦慮藥物外，最新研究還顯示早期使用Alα42-S100A8能改善應激導致的傷口愈合延遲，因為其能抑制應激誘導的中性粒細胞聚集[28]。此外，對于應激所導致的感染加重，有研究證實應用綜合十肽可提高應激損傷時的細菌清除率，有利于傷口愈合[29]。

除了使用藥物外，還可從其他方面進行干預，如健康行為、社會接觸、心理干預等。健康行為包括合理飲食、不抽煙、少飲酒、多運動。社會接觸也可以減輕應激對愈合的影響，對倉鼠束縛應激模型的研究發現，那些成群結隊的束縛應激大鼠血清皮質酮水平明顯低于那些孤立的束縛應激大鼠，且傷口愈合情況明顯優于孤立大鼠[30]。社會支持，特別是親密的社會關系如夫妻、長久的搭檔，可以減輕應激誘導的生理及心理改變[31]。心理干預主要是為了減輕心理壓力，書面情感披露可以減少心理壓力、提高自身健康、增強細胞免疫，有研究顯示接受這種干預的患者傷口愈合比對照組更快[32]。此外，近期也有研究報道在術前進行一個簡短的放松干預，比如深呼吸、肌肉放松及冥想等，也有利于術后傷口的愈合[33]。在這些干預措施中，健康行為是最容易改變的，故一般將其作為干預的重點。

4 展望

近十年來，國內外對應激和創面愈合的研究已取得了重大進展，認為應激對創面的影響不僅局限于延遲傷口愈合，適度的應激還可對創面愈合發揮一定促進作用，故下一步的研究重點應放在探討適度應激加速創面愈合的機制及如何區分適度與過度應激上。此外，還應探尋應激影響創面愈合的生物學和行為學通路，以及更深層面的因素如年齡、性別、社會支持、應激類型、負面情緒(焦慮、抑郁、孤獨等)在該過程中的作用。同時，還應進一步尋找有效的干預措施，盡量減少應激對傷口愈合造成的不利影響。糖尿病以慢性炎癥為特征，可延緩傷口愈合，隨著近年來糖尿病發病率的不斷增高，研究應激對糖尿病患者傷口愈合的影響也具有重要的臨床意義。

[1]Baum CL, Arpey CJ. Normal cutaneous wound healing: clinical correlation with cellular and molecular events[J]. Dermatol Surg, 2005, 31(6): 674-686.

[2]Marucha PT, Kiecolt-Glaser JK, Favagehi M, et al. Mucosal wound healing is impaired by examination stress[J]. Psychosom Med, 1998, 60(3): 362-365.

[3]Padgett DA, Marucha PT, Sheridan JF. Restraint stress slows cutaneous wound healing in mice[J]. Brain Behav Immun, 1998,12(1): 64-73.

[4]Kiecolt-Glaser JK, Glaser R, Gravenstein S, et al. Chronic stress alters the immune response to influenza virus vaccine in older adults[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93(3): 3043-3047.

[5]Khanfer R, Phillips AC. Altered human neutroph function in response to acute psychological stress[J]. Psychosom, 2010,72(5): 636-640.

[6]Graham JE, Song S, Engeland CG, et al. Acute pain speeds skin barrier recovery in healthy men and women[J]. J Psychosom Res, 2012, 73(6): 452-458

[7]Na Q, Liu WZ, Cheng B, et al. New viewpoint in effects of stress on skin wound healing[C]//Abstract collection of China anatomical association annual symposium 2012. Shanghai:China Association for Science and Technology, 2012. 102. [娜琴, 劉文忠, 程飚, 等. 對于應激影響皮膚創面愈合的新看法[C]//中國解剖協會2012年年會論文文摘匯編. 上海: 中國科學技術協會, 2012. 102.]

[8]Glaser R, Kiecolt-Glaser JK. Stress-induced immune dysfunction: implications for health[J]. Nat Rev Immunol, 2005,5(3): 243-251.

[9]Padgett DA, Glaser R. How stress influences the immune response[J]. Trends Immunol, 2003, 24(8): 444-448.

[10]Eijkelkamp N, Engeland CG, Gajendrareddy PK, et al. Restraint stress impairs early wound healing in mice via alpha-adrenergic but not beta-adrenergic receptors[J]. Brain Behav Immun, 2007,21(4): 409-412.

[11]Vitalo A, Fricchione J, Casali M, et al. Nest making and oxytocin comparably promote wound healing in isolation reared rats[J].PLoS One, 2009, 4(5): e5523.

[12]Zheng J, Babygirija R, Bulbul M, et al. Hypothalamic oxytocin mediates adaptation mechanism against chronic stress in rats[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2010, 299(4):G946-G953.

[13]Ahmed MA, Elosaily GM. Role of oxytocin in deceleration of early atherosclerotic inflammatory processes in adult male rats[J]. Int J Clin Exp Med, 2011, 4(3): 169-178.

[14]Curry JM, Hanke ML, Piper MG, et al. Social disruption induces lung inflammation[J]. Brain Behav Immun, 2010, 24(3): 394-402.

[15]Khanfer R, Phillips AC, Carroll D, et al. Altered human neutroph function in response to acute psychological stress[J]. Psychoso m Med, 2010, 72(7): 636-640.

[16]Rojas IG, Padgett DA, Sheridan JF, et al. Stress-induced susceptibility to bacterial infection during cutaneous wound healing[J]. Brain Behav Immun, 2002, 16(1): 74-84.

[17]Aberg KM, Radek KA, Choi EH, et al. Psychological stress downregulates epidermal antimicrobial peptide expression and increases severity of cutaneous infections in mice[J]. J Clin Invest, 2007, 117(11): 3339-3349.

[18]Albina JE, Reichner JS. Oxygen and the regulation of gene expression in wounds[J]. Wound Repair Regen, 2003, 11(6):445-451.

[19]Gajendrareddy PK, Sen CK, Horan MP, et al. Hyperbaric oxygen therapy ameliorates stress-impaired dermal wound healing[J].Brain Behav Immun, 2005, 19(3): 217-222.

[20]Malemud CJ. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview[J]. Front Biosci, 2006, 11(6): 1696-1701.

[21]Gajendrareddy PK, Engeland CG, Junges R, et al. MMP-8 overexpression and persistence of neutrophils relate to stressimpaired healing and poor collagen architecture in mice[J].Brain Behav Immun, 2013, 28(3): 44-48.

[22]Benomar Y, Gertler A, De Lacy P, et al. Central resistin overexposure induces insulin resistance through Toll-like receptor 4[J]. Diabetes, 2013, 62(1): 102-114.

[23]Chen L, Guo S, Ranzer MJ, et al. Toll-like receptor 4 has an essential role in early skin wound healing[J]. J Invest Dermato l,2013, 133(1): 258-267.

[24]Snall J, Kormi E, Lindqvist C, et al. Impairment of wound healing after operative treatment of mandibular fractures, and the influence of dexamethasone[J]. Br J Oral Maxillofac Surg, 2013,51(8): 808-812.

[25]Romana-Souza B, Assis DBT, Pereira GR, et al. Gonadal hormones differently modulate cutaneous wound healing of chronically stressed mice[J]. Brain Behav Immun, 2013, 36(6):101-110.

[26]Gouin JP, Carter CS, Pournajafi-Nazarloo H, et al. Marital behavior, oxytocin, vasopressin, and ound healing[J].Psychoneuroendocrinology, 2010, 35(7): 1082-1090.

[27]Emery CF, Kiecolt-Glaser JK, Glaser R, et al. Exercise accelerates wound healing among healthy older adults: a preliminary investigation[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2005, 60(11):1432-1436.

[28]Sroussi HY, Williams RL, Zhang QL, et al. Ala42S100A8 ameliorates psychological-stress impaired cutaneous wound healing[J]. Brain Behav Immun, 2009, 23(6): 755-759.

[29]Williams RL, Sroussi HY, Abercrombie JJ, et al. Synthetic decapeptide reduces bacterial load and accelerates healing in t he wounds of restraint-stressed mice[J]. Brain Behav Immun, 2012,26(4): 588-596.

[30]Detillion CE, Craft TKS, Glasper ER, et al. Social facilitation of wound healing[J]. Psychoneuroendocrinology, 2004, 29(8):1004-1011.

[31]Smith AS, Wang ZX. Social support attenuates the stress response and promotes oxytocin release in female prairie voles[C]. 9th World Congress on Neurohypophysial Hormones,Boston, 2011. USA, 2011: 103-105.

[32]Weinman J, Ebrecht M, Scott S, et al. Enhanced wound healing after emotional disclosure intervention[J]. Br J Health Psychol ,2008, 13(Pt 1): 95-102.

[33]Broadbent E, Kahokehr A, Booth RJ, et al. A brief relaxation intervention reduces stress and improves surgical wound healing response: a randomised trial[J]. Brain Behav Immun, 2012,26(2): 212-217.