13例宮頸微偏腺癌（MDA）的臨床診治分析

盧穎瑩,張劍峰,李桂玲,徐叢劍,

(1復旦大學附屬婦產科醫院中西醫結合科 上海 200011；2上海市女性生殖內分泌相關疾病重點實驗室 上海 200011)

13例宮頸微偏腺癌（MDA）的臨床診治分析

盧穎瑩1,2▲張劍峰1,2▲李桂玲1,2徐叢劍1,2△

(1復旦大學附屬婦產科醫院中西醫結合科 上海 200011；2上海市女性生殖內分泌相關疾病重點實驗室 上海 200011)

目的探討子宮頸微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma,MDA)的臨床病理特點、診斷治療方案及預后。方法回顧性分析我院1994年9月至2012年6月收集的13例MDA患者的臨床資料和隨訪記錄。結果5例表現為陰道排液增多,4例以同房后出血為主訴,4例有不規則陰道流血。6例術前經宮頸活檢或錐切后明確診斷,其余7例則為其他腫瘤手術后診斷(1例子宮內膜腺癌,5例宮頸液腺癌,1例因子宮肌瘤行全子宮切除后確診)。13例均接受廣泛全子宮切除術。4例術前介入化療加術后化療,7例術后化療。術后隨訪8個月～11年,除3例失訪外,其余10例均存活至今。結論MDA臨床極少見,容易誤診,及早手術、必要的輔助治療和密切隨訪可能改善預后。

子宮頸微偏腺癌(MDA)； 病理特點； 預后

【Key words】 cervical minimal deviation adenocarcinoma(MDA)； pathological features； prognosis

子宮頸微偏腺癌(cervical minimal deviation adenocarcinoma,MDA)又稱宮頸惡性腺瘤(cervical adenoma malignum,CAM),是一種罕見的子宮頸高分化腺癌,國內外多為個案報道,據統計此類腫瘤僅占宮頸腺癌的1%～3%,極為罕見。由于該腫瘤缺乏特異性臨床表現和婦科檢查體征,常規宮頸脫落細胞學篩查陽性率低,宮頸活檢不易取得陽性病灶,病理學檢查需要豐富的經驗,臨床常易誤診和漏診,不少報道患者確診時已屬中晚期,錯過了最佳的治療時機。一般認為宮頸MDA惡性度高、轉移快、療效及預后差。復旦大學附屬婦產科醫院1994年9月至2012年6月共收治13例宮頸MDA患者,經過積極處理和隨訪,其中10例患者預后良好。本文通過對這13例患者的臨床資料進行回顧性分析,探討其臨床表現、病理特征、診斷治療方案及預后情況。

資料和方法

一般資料及臨床表現13例MDA患者平均年齡為44歲(30～66歲),均已婚已育,月經規則,經量中等,2例輕度痛經(18.2%)；月經周期平均27.2天(23～35天),經期平均4.5天(2～7天)；5例(38.5%)已絕經；平均孕次2.3次(1～4次)；平均產次1.3次(1～3次)。5例主訴陰道排液(38.5%),持續性排出稀薄透明液體,多時如月經量,有時伴腥味；4例主訴同房后出血(30.8%),4例少量不規則陰道出血(30.8%)；1例主訴腹脹(7.7%),1例雙下肢水腫(7.7%),均無腹痛或排尿排便障礙。婦科檢查：2例宮頸外觀光滑,5例宮頸輕糜(38.5%),1例中糜(7.7%),5例重糜(38.5%)；5例宮頸質硬(38.5%)；3例有大量陰道積液(23.1%),3例宮旁組織增厚明顯伴輕壓痛(23.1%)。

診斷及治療所有病例術前超聲檢查,提示10例宮頸增粗明顯,平均直徑31.0 mm,其中6例彩超提示宮頸血流極豐富(46.2%)；3例伴宮腔積液(23.1%)；2例有盆腔積液(15.4%)。宮頸脫落細胞學檢查示,僅3例查見可疑腫瘤細胞。6例經宮頸活檢或錐切診斷為MDA(46.2%),其余7例則為其他腫瘤手術后診斷(1例術前診刮提示為子宮內膜腺癌,5例為宮頸黏液腺癌,1例因子宮肌瘤行全子宮切除術后病理確診)。按照國際婦產科聯盟(FIGO)宮頸癌臨床分期標準,對所有病例進行分期：Ⅰb期6例(46.2%),Ⅱa期2例(15.4%),Ⅱb期5例(38.5%)。9例行廣泛全子宮+雙附件切除+盆腔淋巴結清掃術,3例行廣泛全子宮切除+盆腔淋巴結清掃術,1例因子宮肌瘤行全子宮切除術,術后病理診斷為宮頸MDA,再次手術行廣泛宮旁組織切除+部分陰道壁切除+雙附件切除術+盆腔淋巴結清掃術。4例術前接受鉑類為主的新輔助化療+術后化療；7例術后接受鉑類為主化療,持續6～8個療程；2例未接受化療。

結 果

術后病理學檢查13例手術切除標本均以4%甲醛溶液固定,石蠟包埋,HE染色,6例結合免疫組化染色檢測相關指標。鏡下觀察到明顯的病理特征,表現為腺體在宮頸實質中彌散分布,部分病例增生明顯,密集而紊亂,形態不規則,成裂隙狀、分叉狀或尖角狀,間質成分稀少,腺上皮細胞高柱狀,單層排列,分泌亢進,多數細胞無異型性,散在灶性區細胞核增大且圓,核膜清晰,核仁增大,核分裂相少見；胞質內及腺腔內多充滿淡染的黏液樣物質；腫瘤性腺體周圍組織反應不明顯(圖1)。浸潤轉移情況：2例浸潤子宮頸淺纖維肌層,余均浸潤宮頸深纖維肌層甚至宮頸全層。本資料中1例浸潤子宮血管壁肌層；1例宮旁纖維組織炎性增生明顯；4例伴盆腔淋巴結轉移。3例病理診斷宮頸內膜樣型MDA,1例合并雙卵巢原發性漿液性乳頭狀腺癌及雙輸卵管局灶性原發性上皮內癌。6例免疫組化結果：PCNA、CEA和P53均標記為陽性；Ki-67為10%～90%；2例ER陽性,4例ER陰性；PR均為陰性。

隨訪情況對所有患者進行門診及電話隨訪,術后失訪3例,10例完成隨訪。8例隨訪8個月～10年無瘤生存,1例術后1年盆腔轉移,再次行腫瘤減滅術+化療,存活至今無復發；1例術后2年出現肺轉移,予鉑類+紫杉醇藥物化療后存活至今。

討 論

1975年,Silverberg等［1］根據該腫瘤的特性,將子宮頸惡性腺瘤更名“微偏腺癌”。隨著報道病例數的逐漸增加,人們逐漸認識到該類腫瘤的特性為組織病理學類似良性病變、高分化、異型性小,生物學行為表現為高度侵襲性的惡性腫瘤。2003年, WHO分類正式將其歸為宮頸黏液腺癌的特殊亞型“偏離型”。

臨床特征宮頸MDA發病率較低,發病原因和機制尚不明確。Xu等［2］用RT-PCR檢測子宮頸MDA中HPV-DNA,結果均為陰性。有研究提示宮頸MDA是真正的腫瘤,與高危型人乳頭瘤病毒感染無關［3］。

MDA發病年齡分布廣泛,文獻報道的平均發病年齡為45歲,本研究中患者發病年齡介于30～66歲之間。宮頸MDA和宮頸腺癌在臨床表現上缺乏特異性,可表現為陰道持續排出較多水樣液體、同房后出血、陰道不規則出血等；部分患者合并黑斑息肉綜合征［4］和卵巢黏液性囊腺瘤［5］。婦科檢查可見宮頸明顯增粗、質硬、或有菜花樣贅生物形成；部分患者宮頸外觀完全正常。中老年患者臨床癥狀不明顯,如超聲提示宮頸增大或血流豐富,應采取進一步檢查。MDA宮頸細胞學檢查陽性率不高,本組資料術前檢查僅3例陽性(23.1%)。當臨床高度懷疑時應進行陰道鏡指導下的宮頸深部組織活檢和頸管搔刮術［6-7］,約40%的患者通過宮頸活檢或頸管內膜診刮可獲得確診。另有極少數患者在早期無癥狀,因婦科其他病變而施行手術時偶然發現。本組資料中,僅6例為術前活檢或錐切病理明確診斷子宮頸MDA(46.2%)。因此,婦科醫師除重視臨床表現外,必要的影像學檢查如超聲、磁共振檢查［7］結合宮頸活檢也有助于提高術前診斷率。

病理特點宮頸MDA的病理特點包括：(1)宮頸腺體數目增多,表現為腺體大小不一,形態多樣(分支、爪狀、乳頭狀等),腺體排列方向紊亂,很少出現背靠背現象,腺體的上皮細胞呈高柱狀,單層或假復層排列,與正常的宮頸黏液上皮細胞相似。(2)瘤細胞核大,形態略不規則,稍深染,染色質稍粗,核仁及核異型不明顯,核分裂象少見。(3)浸潤常位于宮頸深部,臨近或浸潤厚壁血管、淋巴管、神經束,其浸潤深達宮頸深纖維肌層。腺體周圍間質中纖維母細胞/肌纖維母細胞反應性增生,細胞水腫明顯。本組病例中可見宮頸增粗呈桶狀或拳頭狀外翻,灰黃或棕白色潰瘍型病灶,切面灰白色、質韌,黏膜面可有出血、質脆,內膜欠光滑,有小囊樣結構浸潤宮頸肌層,浸潤間質常達5～8 mm,最深處甚至可達宮頸全層；部分細胞可侵犯到血管及神經組織等,可見該病具有易浸潤、早期易發生轉移擴散的特點。

病理檢查時要注意與宮頸微腺體增生、宮頸高分化腺癌、隧道樣腺叢、中腎管殘余或增生、深部腺體或囊腫、彌漫性層狀宮頸內膜腺體過度增生［8］及葉狀宮頸內膜腺體增生［9］相鑒別。有學者提出小葉腺體明顯增生的宮頸病變可能是癌癥初期形式的宮頸MDA和其他黏液腺癌［10］。腫瘤中心部位出現大血管也應考慮MDA的可能［11］。超聲和三維彩色多普勒研究顯示有此類宮頸病變的宮頸血管中心和外圍的結節較為突出［12］。考慮到該病灶多為內生型,對于臨床上頸管表面正常但增粗明顯、活檢可疑的患者,應積極行宮頸錐切術并盡可能切除深部組織做連續病理切片檢查,必要時行免疫組化染色。

MDA免疫組化特征：PCNA、P53、Ki-67、CEA在宮頸MDA中呈陽性或強陽性,而在正常宮頸腺體或良性增生的腺上皮中均呈陰性或微弱反應［13-14］。當組織學出現輕度異型,腺體呈浸潤性生長,CEA呈灶性陽性有助于診斷。本資料6例行免疫組化標記的結果均符合上述特征。

臨床漏診或誤診宮頸MDA的臨床癥狀缺乏特異性或不典型,常規宮頸細胞學篩查陽性率不高,常導致漏診或誤診,部分病例在子宮切除術后才得以確診。Hart［15］報道宮頸MDA誤診率為34%。胡衛平等［16］報道1例患者4次宮頸活檢均陰性,直至第5次活檢確診時已為晚期。Papastefanou等［17］也報道1例患者活檢診斷為宮頸高級別鱗狀上皮內病變,錐切后診斷高級別鱗狀上皮內病變合并宮頸MDA,兩種病變共存的現象臨床上更為罕見。本組資料中首診確診患者占46.2%,1例患者在全子宮切除術后病理檢查確診為子宮MDA,再行二次手術,手術1年后盆腔局部復發,給予鉑類和泰素化療,存活至今。

治療與預后由于宮頸MDA病例少見,診斷相對困難,文獻報道的治療也不盡相同,隨訪分析資料更有限,目前尚無統一的治療標準或指南。術前明確診斷的早期患者多行廣泛全子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術,是否同時切除輸卵管卵巢缺乏統一意見。陳忠年等［18］報道該病常合并卵巢腫瘤且多為黏液性囊腺瘤,附件同時發生轉移的也以黏液腺癌居多。本組資料中有1例患者伴有雙卵巢雙輸卵管原發性漿液性囊腺癌。蒙金華等［19］報道1例年輕患者保留卵巢,術后6個月即發生卵巢轉移,18個月死于腫瘤轉移。本組資料中3例保留雙側附件的年輕患者(＜40歲)術后隨訪均未復發和轉移。Yamashita等［20］報道1例宮頸MDA伴有黑斑息肉綜合征,卵巢外觀正常,行單純全子宮切除輔以術后化療,存活長達11年未復發。但國內外對于外觀正常卵巢是否應切除的報道還很少,值得進一步的深入研究。宮頸MDA患者術后酌情進行放化療等輔助治療,晚期患者則采用同步放、化療。也有學者認為宮頸MDA對放、化療均不敏感,順鉑、阿霉素和異環磷酰胺等不足以治療宮頸MDA引起的淋巴結轉移［21］。本組資料中,除2例臨床診斷Ib期術后病理提示宮頸淺纖維肌層浸潤的患者未輔助化療,其余11例患者均因病理提示存在宮頸深纖維肌層浸潤等高危因素實施了輔助化療,其中4例于術前給予2個療程介入化療。10例完整隨訪的患者至隨訪期末均存活,雖然其中2例于術后第1和第2年出現盆腔和肺部轉移,但經再次手術和化療后都存活至今,提示術后化療對于預防復發和控制病情具有一定價值。國內外文獻暫無術前介入化療效果的相關報道,本組資料中因介入治療的樣本量較少,還有待于進一步研究探討。

關于子宮頸MDA的預后,因資料有限且隨訪不佳,文獻報道存在很大差異,早期診斷、臨床分期和手術方式及輔助治療等是影響預后的主要因素。Li等［22］曾總結報道,Ⅰ期平均生存期5年,Ⅱ期生存期38.1個月,Ⅲ期生存期22.8個月,Ⅳ期生存期5.4個月。早期患者經廣泛性子宮切除,且對復發、轉移等高危因素者施以輔助放、化療后,預后良好；而中晚期患者則預后較差,這主要是由于MDA為極高分化的宮頸腺癌,本身存在對放、化療的抵抗。本研究隨訪的10例患者至隨訪期止均生存,可能與臨床分期相對較早有關。

總之,宮頸MDA的生物學行為和宮頸黏液腺癌較為相似,早期診斷并積極手術加輔助治療,預后良好。但該病發病率低,臨床表現缺乏特異性,宮頸細胞學篩查陽性率低,極易漏診或誤診。提高MDA早期診斷水平是改善預后的關鍵所在,值得廣大臨床工作者進一步探討。

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Clinical diagnosis and treatment of 13 cases of cervical minimal deviation adenocarcinoma（MDA）

LU Ying-ying1,2▲,ZHANG Jian-feng1,2▲,LI Gui-ling1,2,XU Cong-jian1,2△
(1Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University,Shanghai 200011,China；2Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine Related Diseases,Shanghai 200011,China)

Objective To investigate the clinical and pathological characteristics,diagnosis,treatment and prognosis of cervical minimal deviation adenocarcinoma(MDA).MethodsRetrospective analysis clinical data and follow-up records of 13 cases of MDA who were diagnosed and managed in our hospital from Sep.,1994 to Jun.,2012.ResultsThe main symptoms were water-like leucorrhea in vaginal discharge(38.5%),bleeding after intercourse(36.4%)and irregular vaginal bleeding (36.4%).Six cases were diagnosed by the biopsy or cornization,and the other 7 cases were confirmed after operation for other tumors(1 case of endometrial adenocarcinoma,5 cases of cervical mucus adenocarcinoma,1 case of uterine leiomyoma).All the 13 cases received radical hysterectomy.Four cases received pre and postoperative chemotherapy,Seven cases underwent postoperative chemotherapy.All patients survive during 8 months to 11 years of follow up,except for 3 cases were lost.ConclusionsMDA is an extremely rare disease and was often misdiagnosed.Early diagnosis and operation with adjuvant therapy may improve the prognosis.

R 737.33

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.01.018

2012-02-20；編輯：沈玲)

▲Co-first authors

△Corresponding author E-mail：xucj@hotmail.com