艾滋病患者高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)后重度黃疸1例分析

喬田樂沈銀忠

(1上海市浦東新區滬東街道衛生服務中心全科病房上海 200129;2上海市公共衛生臨床中心感染一科上海 201508)

艾滋病患者高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)后重度黃疸1例分析

喬田樂1沈銀忠2△

(1上海市浦東新區滬東街道衛生服務中心全科病房上海 200129;2上海市公共衛生臨床中心感染一科上海 201508)

艾滋病;黃疸;藥物性肝病;依非韋倫

黃疸是一種以鞏膜、皮膚、黏膜黃染為臨床表現的體征，是由于血清內膽紅素濃度增高所導致。當血清膽紅素濃度為17．1～34．2μmol/L而肉眼看不出黃疸者稱隱性黃疸。如血清膽紅素濃度高于34．2 μmol/L時則為顯性黃疸。黃疸是艾滋病患者常見的體征，也是影響其抗HIV(human immunodeficiency virus，HIV)治療即高效抗逆轉錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy，HAART)的重要原因。本文結合1例艾滋病HAART治療后重度黃疸的患者，分析艾滋病患者出現黃疸的原因，供臨床醫生參考。

臨床資料

病史34歲男性患者，因“抗HIV治療2周，尿黃、鞏膜黃染1周”入院?；颊哂谀衬?月因“反復口腔潰瘍”就診當地醫院，檢查發現HIV抗體陽性，當時CD4+(cluster differentiation antigen 4，CD4+)

T淋巴細胞計數96 cell/μL，HIV-RNA:31 300 copies/mL?；颊邿o發熱、咳嗽咳痰、腹痛腹瀉等不適，予以復方磺胺甲惡唑及氟康唑預防機會性感染?；颊哂诋斈?月下旬開始抗HIV治療(HAART)，方案為替諾福韋(Tenofovir，TDF)+拉米夫定(Lamivudine，3TC)+依非韋倫(Efavirenz，EFV)。用藥后2周患者出現鞏膜黃染，尿黃，伴乏力，無惡心嘔吐不適。8月上旬肝功能檢查提示:丙氨酸氨基轉移酶(ALT)458 IU/L，門冬氨酸氨基轉移酶(AST)214 IU/L，總膽紅素(TB)100．5μmol/L，直接膽紅素(DB)91．9μmol/L。當地醫院給予保肝退黃治療，并予地塞米松5mg沖擊治療3天。入院1周前停用所有抗HIV藥物，復查肝功能較前無好轉而轉入上海市公共衛生臨床中心治療。患者既往體健，無肝炎、結核病及血吸蟲病病史?；颊咴嬀?0余年，每次半斤左右白酒，已戒酒2年。否認食物及藥物過敏史。

入院體檢T:36．7℃，P:80次/分，R:20次/分，BP:120/80 mmHg(1 mmgH=0．133 kPa)，全身皮膚及鞏膜黃染，無皮疹。腹軟、無壓痛，肝、脾肋下未及，肝濁音界正常，肝區無叩痛。

實驗室檢查CD4+T淋巴細胞計數102 cell/ μL、CD8+T淋巴細胞計數941 cell/μL、CD4/CD8比值0．11?？咕藜毎《綢gG陽性、抗巨細胞病毒IgM陰性、抗EB病毒IgM陰性;乙肝病毒表面標志物陰性，甲型、丙型及戊型肝炎抗體均為陰性;乙肝病毒核酸定量＜500 IU/mL;丙肝病毒核酸定量＜1 000 IU/mL?？咕€粒體抗體(M2)陰性、抗肝細胞溶質抗原1型陰性、抗肝腎微粒體抗體陰性、抗可溶性肝抗原抗體陰性;自身免疫抗體均為陰性?？咕€粒體抗體陰性、抗核抗體陰性、抗平滑肌抗體陰性。

患者住院期間肝功能變化情況見表1。

特殊檢查腹部B超:肝、脾、胰未見占位病變，膽囊無膽汁，膽囊壁水腫，膽固醇結晶。腹部MRCP:肝內外膽管無擴張，脾不大，提示慢性膽囊炎可能。

診療經過患者入院后完善相關檢查，暫?？笻IV治療藥物，給予谷胱甘肽、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等保肝退黃治療，黃染及瘙癢癥狀有所好轉;后有發熱，最高體溫40℃，先后予頭孢曲松、磷霉素、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星等抗感染治療，發熱消失;有口腔真菌感染，予氟康唑抗真菌感染治療?；颊呷朐汉笫褂玫目垢腥舅幬锴闆r見表2。

治療后患者仍有皮膚瘙癢，夜間為甚，全身皮膚及鞏膜黃染較前減輕，尿黃，大便白，無發熱、惡心、嘔吐，睡眠欠佳，飲食可。

討論

黃疸原因分析發生黃疸的原因很多，機制各異，按病因可分為四大類:溶血性黃疸、肝細胞性黃疸、先天性非溶血性黃疸和膽汁淤積性黃疸。對于黃疸臨床上應積極明確病因。

此患者表現為皮膚及鞏膜黃染，皮膚瘙癢，夜間為甚，尿黃，大便顏色變淺，結合患者的病史、體檢、實驗室檢查結果(包括多次復查肝功能、腹部B超、腹部MRCP等)，該患者存在肝內膽汁淤積性黃疸。

該患者入院第一個月進行HAART治療，方案為TDF+3TC+EFV。用藥2周后患者出現鞏膜黃染、尿黃，伴乏力，無惡心嘔吐不適，肝功能異常?？紤]患者用藥出現肝損的潛伏期為11天，于1周后停藥，停藥后1周復查肝功能，顯示血清ALT水平迅速下降。患者病毒性肝炎標志物均為陰性，服藥前肝功能正常;結合該患者癥狀和體征，如皮膚鞏膜黃染、皮膚瘙癢、用藥期間多次復查肝功能異常，以上特點符合“急性藥物性肝病，混合型”的診斷標準［1］，故患者膽汁郁積性黃疸的病因主要考慮是藥物性肝病所致。

艾滋病患者接受抗病毒治療后常出現多種不良反應，常是患者停藥的主要原因，也是影響患者服藥依從性的重要原因。其中藥物性肝病是常見的不良反應，臨床上引起肝損害的抗HIV藥物主要是非核苷類反轉錄酶抑制，后者主要有奈韋拉平(nevirapine，NVP)和依非韋倫(efavirdine，EFV)兩種。NVP較易導致肝損害，尤其對于CD4+T淋巴細胞計數＞250 cell/μL的女性或＞400 cell/μL的男性HIV患者應慎用NVP，因為這類患者使用后更易出現肝損害，甚至可引起肝衰竭。盡管EFV所致肝損害相對其他藥物較少見，但臨床上時有發現。本例患者藥物性肝病考慮主要是EFV所致。待患者肝功能恢復后，患者需重新開始HAART治療，但此時選擇抗病毒方案時盡可能避開EFV。

引起艾滋病患者肝損害的原因很多:合并病毒性肝炎、合并CMV/EB病毒感染、吸毒、嚴重感染、藥物(如NVP、EFV、磺胺類藥物、抗真菌藥物、腫瘤化療藥物、抗結核藥物)等。國內有學者研究［2］發現首次確診的HIV患者出現ALT升高患者達31．57%，出現ALT升高的高危因素包括:男性、40歲以下的患者、合并HBV(hepatitis B virus)或HCV (hepatitis C virus)感染及CD4+T淋巴細胞計數＜200 cell/μL。TB升高患者達16．62%，TB升高的高危因素包括:男性及合并HBV或HCV感染。本文患者CD4+T淋巴細胞計數為102 cell/μL，為34歲男性患者，盡管無HBV和HCV感染病史，但仍存在肝損害的高危因素，加上使用EFV，因此，出現肝損害風險增大。

該患者雖“急性藥物性肝病，混合型”診斷成立，但停用可能引發肝損的抗病毒藥物后，直至2個月后，TB水平變化不大，GGT、ALP及膽汁酸仍處于較高水平，故應排除患者可能同時存在其他肝內膽汁淤積性黃疸的病因。

該男性患者間斷飲酒10年，每次半斤，無遺傳易感性，至今戒酒2年，入院前肝功能正常，入院查體肝臟不大，腹部B超，MRCP檢查未見肝臟腫大，故酒精性肝病暫不考慮。

自身免疫性肝病是一組由自身免疫介導的慢性肝膽系統損傷性疾病。主要包括自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化及原發性硬化性膽管炎。結合病史及輔助檢查結果，目前不支持此診斷。

一些先天性遺傳性疾病亦可引起膽汁淤積，如硬化性膽管炎、進行性家族性肝內膽汁淤積癥、膽酸合成障礙、貯積性疾病(高血病和尼曼皮克病)、先天性肝纖維化、多囊腎、α1-抗胰蛋白缺乏癥、肝豆狀核變性等，大多為兒童期及青少年期起病，且有相關的特異性臨床表現和實驗室檢查，該患者暫不考慮。

患者查人抗CMV IgG陽性，人抗CMV IgM陰性，提示患者既往巨細胞病毒感染，故除外急性巨細胞病毒感染引發黃疸可能?；颊哐獕?、心率正常，除外休克/低灌注引發黃疸可能。

通過以上分析，本例患者考慮EFV所致藥物性肝病。

藥物性肝病的治療首先停用引起肝損害可疑藥物，臥床休息及營養支持治療，予谷胱甘肽、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿保護肝細胞膜，腺苷蛋氨酸加快膽汁酸轉運，熊去氧膽酸阻止毒性膽汁酸對肝細胞和膽管的損害及藥物介導的肝臟免疫病理損傷等保肝退黃治療，ALT、AST下降明顯，但患者TB、GGT、ALP、TG及膽汁酸水平仍較高，考慮肝損害修復較慢，須待肝功能逐漸恢復。

該患者腹部B超提示膽囊無膽汁，則脂溶性維生素及鈣劑吸收減少，可予靜脈補充;膽囊內有膽固醇結晶，應限制膽固醇攝入;膽囊炎可能，已予抗生素預防治療;有瘙癢，可給予苯巴比妥等藥物治療;睡眠欠佳，可予鎮靜催眠劑治療，如地西泮、苯巴比妥或山茛菪堿等。

黃疸患者可考慮腎上腺皮質激素治療，但是療效僅60%左右，且有較大不良反應，故不應作為首選藥物，只在其他療法無效時應用。此患者為免疫缺陷患者，同時停用了抗HIV藥物，故激素不宜選擇。

苯巴比妥、中醫中藥對該病亦有一定療效，上述治療均無效時，可予考慮。如果黃疸進一步加重，嚴重威脅患者生命安全，可予血漿置換。

［1］中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組，急性藥物性肝損傷診治建議(草案)［J］．中華消化雜志，2007，27 (11):765-767．

［2］Shen Y，Wang Z，Qi T，et al．Serological survey of viral hepatitismarkers among newly diagnosed patients with HIV/ AIDS in China［J］．HIVMed，2013，14(3):167-175．

R 512．91

B

10．3969/j．issn．1672-8467．2014．01．026

2012-12-20;編輯:張秀峰)

△Corresponding author E-mail:shenyinzhong@shaphc．org