氨茶堿緩釋膠囊制備及體外釋放度考察

劉亞倩

(陜西國際商貿學院，陜西 咸陽 712046)

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氨茶堿緩釋膠囊制備及體外釋放度考察

劉亞倩

(陜西國際商貿學院，陜西 咸陽 712046)

目的：制備氨茶堿緩釋膠囊，考察其體外釋放度。方法：采用高速攪拌制粒法，以微晶纖維素為賦形劑，3%羥丙基甲基纖維素為黏合劑，將氨茶堿制備成顆粒，再用Eudragit RS100 包衣，裝膠囊。采用紫外分光光度法測定氨茶堿的溶出量,作為氨茶堿緩釋膠囊的釋放度測定指標，評價其緩釋效果。結果：釋放度試驗表明，氨茶堿在0.2～1mg/mL濃度范圍內與吸收度線性關系良好(r=0.999 7)。該品在0.5～2h的釋放度在標示量30%以下，4～6h的釋放度為標示量的50%左右，7～10h的釋放度在標示量75%以上，緩釋效果良好。結論：該制備工藝可行，操作條件可控，質量重復性良好，所制備的氨茶堿緩釋膠囊在體外具有明顯的緩釋特性。

氨茶堿；膜控型緩釋膠囊；高速攪拌制粒；釋放度

氨茶堿具有舒張氣道平滑肌的作用， 臨床上用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫的治療。由于氨茶堿的有效血藥濃度和中毒血藥濃度較接近[1]，頻繁給藥容易出現血藥濃度的峰谷現象，易引發中毒等不良反應，且長時間多次給藥非常不便。因此，筆者將其制成緩釋膠囊，并對其體外釋藥特性進行考察。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

KJZ-10型高速攪拌制粒機(溫州大華儀器儀表有限公司)；RC-6D型溶出度測試儀(天津市國銘醫藥設備有限公司)；UV-752紫外分光光度計(上海光譜儀器有限公司)；BY-400型薄膜包衣機(吉首市中誠制藥機械廠)；DZF-6090型真空干燥箱(上海一恒科學儀器有限公司)；KH5200DE型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)。

1.2 藥品與試劑

氨茶堿(上海申興制藥廠)；羥丙基甲基纖維素(HPMC,湖州 展望天明藥業有限公司)；微晶纖維素(MCC-PH101，湖州市菱湖新望化學有限公司)；聚丙烯酸樹脂Eudragit RS100(德國羅姆公司)；十二烷基硫酸鈉，無水乙醇(AR級,天津市河東區紅巖試劑廠)；藥用滑石粉(800目，桂林萬和礦粉有限公司)；1號骨膠材料硬膠囊殼(寧波鄞州江南膠囊有限公司)。

2 實驗方法

2.1 氨茶堿緩釋膠囊制備

2.1.1 處方組成 氨茶堿100g，3%羥丙基甲基纖維素適量，微晶纖維素30g，滑石粉10g，聚丙烯酸樹脂EudragitRS100(包衣液)適量，十二烷基硫酸鈉(0.2g/L)。

2.1.2 顆粒制備 將處方量的氨茶堿粉碎過120目并置于高速攪拌制粒機制粒室內，按處方比例量取微晶纖維素MCC-PH101加入制粒室內，開機攪拌混合，再將配置好的3%羥丙基甲基纖維素溶液作為黏合劑，快速從頂部噴入，微晶纖維素和氨茶堿攪拌混合均勻，混合、制粒一步完成。制備好的濕顆粒置于真空干燥箱40℃下干燥2h，過24目篩備用。

2.1.3 包衣 (1)包衣材料選擇：聚丙烯酸樹脂Eudragit RS含5%甲基丙烯酸酯，季銨鹽基團含量較低，氨基成鹽可使聚合物pH 非依賴性滲透能力增強，其不溶于水，滲透性和膨脹性較小，形成的包衣可有效阻滯藥物釋放，藥物主要通過包衣膜中季銨鹽基團形成的親水孔道擴散釋放[2]。Eudragit RS100滲透型樹脂含有較大比例丙烯酸酯成分，分子鏈柔性較強，故玻璃化溫度較低，為65℃左右，熱穩定性140℃，水汽通透率250g/m2·d，干聚合物含量97%，具有低滲透性[3]。因其不溶于水，用乙醇作稀釋劑，控制在40℃左右進行包衣，可保證適當的恒速釋藥和零級釋藥分數，故選聚丙烯酸樹脂Eudragit RS100作為包衣材料。

(2)包衣制法：取干顆粒置于薄膜包衣機內，啟動主機勻速轉動鍋體，另取聚丙烯酸樹脂EudragitRS100 100g, 加入適量75%乙醇和十二烷基硫酸鈉(表面活性劑，起增溶作用,使用量為0.1～0.2g/L，即能起到潤濕作用，濃度再增加表面張力也不會變化)，使用磁力攪拌器混合1h；另取滑石粉20g(滑石粉為疏水性物質,在包衣膜材料中起抗黏作用，降低藥物溶出)加入適量75%乙醇中，超聲處理10min，然后在攪拌下將此懸浮液加入到EudragitRS100乙醇溶液中混合均勻制成緩釋包衣液，再噴入勻速轉動的包衣機內。包衣完成后, 將制劑置于真空干燥箱內于40℃下干燥2h，過24目篩備用。

(3)包衣條件: 包衣溫度35～40℃，進風溫度40℃，主機轉速150～180rpm，噴漿流量10～20rpm，鼓風流量10～12L·min-1，噴氣流量8～10L·min-1，噴氣壓力15MPa。

(4)裝膠囊：將經過包衣的干顆粒分裝入1號骨膠材料硬膠囊中，取樣，檢查，包裝即得。

2.2 體外釋放度考察

2.2.1 其他影響因素考察 取氨茶堿、空白輔料和干凈的空膠囊殼，用0.1mol/ L鹽酸溶液配制成相應溶液,采用紫外分光光度法[3]200～600nm 波長范圍內分別進行掃描。結果顯示, 在275nm波長處, 輔料和膠囊殼對氨茶堿的測定無干擾。

2.2.2 線性關系考察 精密稱取干燥至恒重的氨茶堿對照品0.25g于100mL 容量瓶中，先用少量0.01mol/L NaOH溶液振搖使之溶解，再定容至刻度，配成濃度為2.5mg/mL標準儲備液,精密量取標準儲備液2、4、6、8、10mL，分別置于25mL容量瓶中，定容至刻度，作為待測液。采用紫外可見分光光度法于波長275nm 處測定吸光度(A)，經線性回歸后得到濃度(C)與A的線性方程A=0.349C+0.064 6，r=0.999 7。結果顯示, 氨茶堿在0.2～1mg/mL 濃度范圍內與吸收度線性關系良好。

2.2.3 氨茶堿緩釋膠囊釋放度測定 取本品適量，按照中國藥典2010年版(二部) 附錄漿法測定溶出度。試驗條件:以稀鹽酸(0.1mol/ L)500mL為溶出介質,轉速為75r/min，溫度為37℃。分別于1、2、4、6、8、10、12h取樣5mL并用0.8μL微孔濾膜濾過，同時向溶出杯中補加5mL同溫度的空白溶質。取續濾液1mL，置于25mL容量瓶中, 加0.01mol/L氫氧化鈉溶液至刻度，搖勻, 作為供試品溶液。另取氨茶堿普通膠囊同法操作, 配置對照品溶液。取上述兩種溶液，采用紫外分光光度法,于275nm波長處測吸收度，按氨茶堿的吸收系數E%1cm為650計算累計釋放百分率。制備的氨茶堿緩釋膠囊樣品與普通膠囊的釋放度測定結果見表1、表2、圖1。

表1 不同批次緩釋膠囊釋放度

表2 普通膠囊釋放度

2.2.4 釋放度均一性試驗 取本品6粒( 批號:1101) ，按照“2.2.3”方法測定釋放度，計算出每粒的累積溶出百分率，平均累積溶出曲線見圖2, 釋放均一性曲線見圖3。

圖1 緩釋膠囊與普通膠囊釋放度曲線

圖2 氨茶堿緩釋膠囊平均溶出度

圖3 三批緩釋膠囊釋放度均一性曲線

注：A-1101，B-1102，C-1103。

本品0.5～2h的釋放度在標示量30%以下，4～6h的釋放度為標示量的50%左右,7～10h的釋放度在標示量75%以上。可見本品具有緩釋性能,且釋放均一性良好。

3 討論

本文采用高速攪拌制粒并進行緩釋包衣，制備氨茶堿緩釋膠囊。氨茶堿為茶堿與乙二胺復鹽,可在水中溶解,因此選擇滲透系數低的Eudragit RS100作為膜控材料，以羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素作為輔料控制釋放速度，達到緩釋目的。釋放度及溶出度結果顯示，緩釋膠囊相比于未經緩釋處理的普通制劑，釋放速度顯著降低，且釋放均一性良好，重現性較好，可提高本品使用安全性，降低不良反應率，但其具體釋藥機制、影響因素和體內過程還需要進一步研究。

[1] 黎友倫,羅永艾.氨茶堿的藥理作用與臨床應用[J].醫藥導報, 2005,9(2):120-121.

[2] 陳陽,王寶華,伍丹.聚丙烯酸樹脂類輔料在制劑中的應用[J].中國藥業, 2007,10(14):25-27.

[3] 姚靜.藥用輔料應用指南[M].北京:中國醫藥科技出版社,2011:106.

(責任編輯：尹晨茹)

2014-03-17

劉亞倩(1984-)，女，陜西國際商貿學院助理實驗師，研究方向為藥劑學。

R94

A

1673-2197(2014)12-0027-02