小兒氨酚黃那敏顆粒制備工藝研究

郝晶晶 李海亮

（北京衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，北京 10053）

小兒氨酚黃那敏顆粒制備工藝研究

郝晶晶 李海亮

（北京衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，北京 10053）

目的：研究濕法制粒法制備小兒氨酚黃那敏顆粒的影響因素及制備工藝。方法：采用正交試驗設(shè)計，使用高效液相色譜法（HPLC）同時測定對乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏的含量均勻度，并通過綜合評分優(yōu)選制備工藝。結(jié)果：最佳制備工藝為：物料過100目篩，采用三維混合方式混合20 min，馬來酸氯苯那敏以黏合劑方式加入，所制備的顆粒符合質(zhì)量要求。結(jié)論：本研究所得最佳制備工藝操作簡便，對乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏的含量均勻度較高，工藝穩(wěn)定性較好。

小兒氨酚黃那敏顆粒；正交試驗法；高效液相色譜法；對乙酰氨基酚；馬來酸氯苯那敏；含量均勻度

小兒氨酚黃那敏顆粒是一種適用于緩解兒童普通感冒及流行性感冒常用的非處方藥品，是一種復(fù)方制劑，由對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、人工牛黃以及適量的輔料組成。其中對乙酰氨基酚是最常用的一種非甾體抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，馬來酸氯苯那敏為H1受體拮抗劑，兩者配伍，可增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛和緩解感冒所引起的鼻塞、流涕、打噴嚏等癥狀的作用。處方中馬來酸氯苯那敏含量僅占萬分之一，給生產(chǎn)工藝帶來一定的困難。本品為小兒用藥，在藥品安全性和療效方面值得高度重視，因此其制備方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)亟待提高。其中人工牛黃為多成分，且相關(guān)成分藥典未作規(guī)定，本研究未對其進(jìn)行成分測定。參考有關(guān)文獻(xiàn)[1-3]，采用正交試驗設(shè)計，使用HPLC同時測定產(chǎn)品中對乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏的含量，優(yōu)化該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。

1 實驗條件

1.1 主要儀器設(shè)備

HS型三維混合機(jī)（丹東市制藥機(jī)械有限公司）；CH型臥式混合機(jī)（天津市茂源制藥機(jī)械有限公司）；20型高效混合機(jī)（天津市茂源制藥機(jī)械有限公司）；YK60搖擺式顆粒機(jī)（上海天祥健臺制藥機(jī)械有限公司）；Waters 1525高效液相色譜系統(tǒng)，Waters 2998PDA檢測器，Empower色譜工作站，Waters科技（上海）有限公司；BP211D型sartorius電子天平，賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司。

1.2 材料

蔗糖（批號：20120301，云南富寧永鑫糖業(yè)有限公司），對乙酰氨基酚（98.0%，批號：20110907，天津市博發(fā)藥業(yè)有限公司），馬來酸氯苯那敏（99.0%，批號：20111127，上海滬源醫(yī)藥有限公司），牛黃（批號：20110902，重慶格瑞林藥業(yè)有限公司）。

對乙酰氨基酚對照品（99.0%，批號：100018-200408，原中國藥品生物制品檢定所），馬來酸氯苯那敏對照品（99.7%，批號：100047-200606，原中國藥品生物制品檢定所）；甲醇（色譜純）（Metl No. 10071753，Burdick＆Jackson公司），水為重蒸餾水；磷酸二氫鉀（批號：091129，天津石英鐘廠霸州化工分廠），磷酸（批號：20100705，北京化工廠），三乙胺（批號：20100410，天津市福晨化學(xué)試劑廠），均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 正交實驗設(shè)計

根據(jù)預(yù)實驗和文獻(xiàn)報道，影響濕法制粒法制備小兒氨酚黃那敏顆粒生產(chǎn)工藝的主要因素為馬來酸氯苯那敏的加入方式、物料的混合方式、混合時間、物料目數(shù)等。本試驗以馬來酸氯苯那敏和對乙酰氨基酚的含量均勻度為考察指標(biāo)，進(jìn)行了L9（34）正交試驗。因素水平見表1。

2.2 顆粒的制備

具體制備處方見表2。

以制備5 000 g（1 000袋）小兒氨酚黃那敏顆粒的物料計算，先將藥物和輔料采用萬能粉碎機(jī)分別進(jìn)行粉碎，將物料分別過60，80，100目篩。混合方式：①將馬來酸氯苯那敏與其他藥物直接加入糖粉中進(jìn)行混合；②將馬來酸氯苯那敏與牛黃、對乙酰氨基酚進(jìn)行等量遞加混合后再與糖粉進(jìn)行混合；③藥物直接加入糖粉混合后，再將馬來酸氯苯那敏溶于黏合劑（蒸餾水）中以溶液形式加入到混合后的物料中。

表1 小兒氨酚黃那敏顆粒制備工藝的因素水平

表2 小兒氨酚黃那敏顆粒制備處方

將混合好的物料放入槽型攪拌設(shè)備中，并在攪拌同時加入300 mL蒸餾水作為黏合劑，攪拌5 min后制成軟材。將制好的軟材采用搖擺制粒機(jī)進(jìn)行制粒，濕顆粒60℃干燥5 h后，再使用搖擺制粒機(jī)進(jìn)行整粒，最后將香精和其他輔料等與干顆粒采用V型混合設(shè)備進(jìn)行總混5 min后，分裝小袋，即得小兒氨酚黃那敏顆粒。

2.3 顆粒中藥物含量的測定

2.3.1 色譜條件Waters C18色譜柱（4.6 mm× 150 mm，5 μm），流動相為甲醇-磷酸二氫鉀溶液-三乙胺（25∶75∶0.022，磷酸調(diào)pH=2.40），檢測波長為262 nm，流速為1.0 mL/min，柱溫為30℃，進(jìn)樣量為10 μL。以峰面積外標(biāo)法定量，理論塔板數(shù)以對乙酰氨基酚計算不得低于3 000。

2.3.2 溶液的配制

2.3.2.1 對照品儲備溶的配制精密稱取馬來酸加流動相適量，溶解，加流動相稀釋至刻度，精密量取10.0 mL置于100 mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得；精密稱取對乙酰氨基酚對照品250 mg于100 mL量瓶中，加流動相適量，溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.3.2.2 供試品溶液的配制精密稱取裝量的樣品5 g（相當(dāng)于含對乙酰氨基酚125 mg，馬來酸氯苯那敏0.5 mg）置50 mL量瓶中，加流動相適量，溶解，加流動相稀釋至刻度，過濾，取續(xù)濾液，得樣品。

2.3.2.3 專屬性試驗溶液的配制按其工藝處方比例制備不含對乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏的陰性樣品溶液，照上述樣品溶液的制備制成專屬性試驗溶液。

2.3.3 專屬性試驗分別取對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏對照品溶液、陰性樣品溶液、供試品溶液注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，對乙酰氨基酚的保留時間約7.2 min，馬來酸氯苯那敏的保留時間約2.8 min，陰性溶液無干擾，見圖1。

圖1 專屬性試驗HPLC圖

2.3.4 重現(xiàn)性試驗按照2.3.2.2方法制備6份供試品溶液，按樣品含量測定方法測定馬來酸氯苯那敏含量為100.7%，RSD=0.7%（n=6）；對乙酰氨基酚含量為102.8%，RSD=1.9%（n=6），表明重現(xiàn)性良好。

2.3.5 線性關(guān)系考察

2.3.5.1 馬來酸氯苯那敏精密吸取馬來酸氯苯那敏對照品儲備液15，20，25，30，35，40，45 mL分別定容至50 mL，搖勻。按上述色譜條件，分別精密吸取25 μL注入高效液相色譜儀中，進(jìn)行測定，記錄峰面積。以馬來酸氯苯那敏的峰面積A對濃度C（mg/mL）進(jìn)行線性回歸，對照品溶液濃度范圍0.006～0.018 mg/mL，得回歸方程

2.3.5.2 對乙酰氨基酚精密吸取對乙酰氨基酚對照品儲備液10，15，20，25，30，35，40 mL，分別定容至50 mL，搖勻。按上述色譜條件分別精密吸取25 μL注入高效液相色譜儀中，進(jìn)行測定，記錄峰面積。以馬來酸氯苯那敏的峰面積A對濃度C（mg/mL）進(jìn)行線性回歸，對照品溶液濃度范圍1～4 mg/mL，得回歸方程

2.3.6 精密度試驗分別取0.008，0.012，0.016 mg/mL馬來酸氯苯那敏對照品溶液25 μL，分別連續(xù)進(jìn)樣5次，測得馬來酸氯苯那敏峰面積的RSD分別為1.26%，1.62%，1.25%（n=5），表明精密度良好；分別取1.5，2.5，3.5 mg/mL對乙酰氨基酚對照品溶液25 μL，分別連續(xù)進(jìn)樣5次，測得對乙酰氨基酚峰面積的RSD分別為1.24%，1.39%，0.84%（n=5），表明儀器精密度良好。

2.3.7 穩(wěn)定性試驗取樣品溶液1份，于0，1，2，3，4，5 h，分別進(jìn)樣，依法測得馬來酸氯苯那敏和對乙酰氨基酚的峰面積，RSD分別為2.0%和2.2%（n=6）。

2.3.8 回收率試驗按處方比例配制含對乙酰氨基酚與馬來酸氯苯那敏對照品分別為標(biāo)示量的80%，100%，120%的樣品各3份置于量瓶中，按樣品溶液制備及含量測定方法測定，計算平均回收率分別為101.7%，98.7%，RSD分別為1.8%，2.0%。

2.3.9 樣品含量均勻度測定取每批樣品各10袋，精密稱定每袋藥品的質(zhì)量，定量溶解，搖勻，過濾，取續(xù)濾液，進(jìn)樣10 μL，記錄峰面積，按外標(biāo)法計算對乙酰氨基酚與馬來酸氯苯那敏的含量，結(jié)果見表3。根據(jù)含量計算均勻度，

均勻度=A＋1.80 S，

其中A=∣100－相對百分含量∣。

2.4 綜合評價計算方法

小兒氨酚黃那敏顆粒現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》（化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)第三冊）[4]，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)僅對對乙酰氨基酚含量進(jìn)行了檢測，未對微量成分馬來酸氯苯那敏進(jìn)行質(zhì)量控制，從而導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量良莠不齊。本實驗顆粒制備后未進(jìn)行分劑量等操作，主要進(jìn)行相關(guān)成分的分析。

綜合評分標(biāo)準(zhǔn)：Q為每組中藥物含量在95%～105%的個數(shù)（滿分為10），C為藥物含量均勻度，a代表對乙酰氨基酚，b代表馬來酸氯苯那敏，Qa即為對乙酰氨基酚含量在95%～105%的個數(shù)，Ca為對乙酰氨基酚的含量均勻度。

表3 樣品含量均勻度測定結(jié)果

滿分為100，該公式的制定主要是按照對乙酰氨基酚占65%和馬來酸氯苯那敏占35%的影響程度，自行規(guī)定的綜合評分指標(biāo)。

2.5 正交試驗結(jié)果及數(shù)據(jù)分析

表4 正交試驗綜合評分結(jié)果

表5 方差分析綜合評分結(jié)果

經(jīng)方差分析，結(jié)果表明四種因素中馬來酸氯苯那敏的加入方式具有顯著性影響，各因素作用主次為A＞B＞C＞D，最佳工藝條件為A3B3C3D3，即馬來酸氯苯那敏以黏合劑方式加入，物料采用三維混合20 min，物料目數(shù)均為100目。

2.6 最佳制備工藝驗證試驗

按上述的制備方法，對正交試驗篩選出的最佳工藝條件A3B3C3D3進(jìn)行驗證，驗證結(jié)果見表6。此次綜合評分最大值依據(jù)上述正交實驗結(jié)果。結(jié)果表明，正交試驗所確定的濕法制粒法制備小兒氨酚黃那敏顆粒的最佳工藝穩(wěn)定。

表6 驗證試驗結(jié)果

3 討論

3.1 小兒氨酚黃那敏顆粒劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定有待提高

馬來酸氯苯那敏是抗組胺H1受體藥物，可改善鼻塞、流涕等感冒引發(fā)的過敏癥狀，但過量服用極易引發(fā)頭暈、嗜睡等嚴(yán)重不良反應(yīng)。小兒氨酚黃那敏顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)中僅控制了對乙酰氨基酚的含量，而對制劑中馬來酸氯苯那敏缺少含量控制指標(biāo)，直接影響了臨床用藥的安全和療效，因此對小兒氨酚黃那敏顆粒劑中馬來酸氯苯那敏的質(zhì)量規(guī)定十分必要。

3.2 小兒氨酚黃那敏顆粒存在的質(zhì)量問題及原因分析

對現(xiàn)行市場上部分廠家的小兒氨酚黃那敏顆粒質(zhì)量調(diào)研結(jié)果發(fā)現(xiàn)對乙酰氨基酚含量均勻度較好，而馬來酸氯苯那敏的含量均勻度較差，且不同廠家之間差別較大。可能原因一是馬來酸氯苯那敏的處方含量較小，僅有萬分之一，生產(chǎn)過程中不易混勻，給生產(chǎn)工藝帶來一定的困難；二是不同廠家的生產(chǎn)工藝和設(shè)備不同，也會給產(chǎn)品的質(zhì)量和差異帶來較大的影響；三是地方藥監(jiān)部門對該藥品的質(zhì)量監(jiān)督管理力度不足[5]。

3.3 小兒氨酚黃那敏顆粒劑制備方法的選擇

顆粒劑制備方法通常有濕法制粒、流化噴霧制粒、噴霧干燥制粒以及干法制粒等方法。顆粒劑制備方法的選擇與藥物的性質(zhì)、輔料的選擇、工藝條件以及生產(chǎn)成本等相關(guān)。小兒氨酚黃那敏顆粒劑制備方法常用濕法制粒，傳統(tǒng)的濕法制粒難以使顆粒中微量成分馬來酸氯苯那敏含量均勻度達(dá)到要求，只有不斷改進(jìn)生產(chǎn)工藝才能更好地滿足各種藥物成分含量均勻度的指標(biāo)。

3.4 濕法制備小兒氨酚黃那敏顆粒劑中工藝因素的選擇

濕法制備顆粒中影響質(zhì)量的因素有藥物的加入方式、物料的目數(shù)、混合的方式等多種因素。不同因素對顆粒劑質(zhì)量的影響程度不同，在生產(chǎn)工藝中的體現(xiàn)形式也不同，因此，對小兒氨酚黃那敏顆粒劑的制備工藝需要進(jìn)一步改進(jìn)和篩選，才能達(dá)到更高的質(zhì)量指標(biāo)。從正交試驗的結(jié)果分析可知馬來酸氯苯那敏的加入方式對小兒氨酚黃那敏顆粒的質(zhì)量具有顯著性影響，馬來酸氯苯那敏以黏合劑方式加入效果較好。

3.5 HPLC可作為小兒氨酚黃那敏顆粒的質(zhì)量控制方法

現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)含量測定方法中僅測定對乙酰氨基酚，目前有關(guān)采用HPLC測定單一組分對乙酰氨基酚含量的文獻(xiàn)報道較多[6-8]。本實驗在相同色譜系統(tǒng)條件下同時測定小兒氨酚黃那敏顆粒中的馬來酸氯苯那敏和對乙酰氨基酚的含量，方法簡便、快速、準(zhǔn)確、靈敏，穩(wěn)定性、重現(xiàn)性、回收率均符合要求，可作為該制劑的質(zhì)量控制方法。

[1]宋寧寧.小兒氨酚黃那敏顆粒現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改進(jìn)建議[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，28（3）：354-356.

[2]王丹彧，賈首時，張連成.小兒氨酚黃那敏顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鑒別方法的改進(jìn)[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，8（7）：57-59.

[3]歐陽吉德，王燦，胡雯婷，等.小兒氨酚黃那敏顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究[J].藥物分析雜志，2009，12（8）：45-46.

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（試行）：WS-10001-（HD-0214）-2002[S].2002.

[5]郝晶晶，李海亮，李偉，等.現(xiàn)市場上部分小兒氨酚黃那敏顆粒的質(zhì)量調(diào)研[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，（8）：121-123.

[6]劉旺培，黃義.高效液相色譜法測定小兒氨酚黃那敏顆粒中對乙酰氨基酚的含量[J].首都醫(yī)藥，2008，15（6）：53-54.

[7]閆海燕.高效液相色譜法測定小兒氨酚黃那敏顆粒中對乙酰氨基酚的含量[J].安徽醫(yī)藥，2011，15（10）：1213-1214.

[8]陳瓊，馬穩(wěn)，石國明，等.HPLC測定小兒氨酚黃那敏顆粒中馬來酸氯苯那敏的含量[J].中國醫(yī)藥指南，2009，7（14）：76-77.

Study on the Preparation Technology of Xiao’er Anfen Huang Namin Granules

Hao Jingjing，Li Hailiang（Health Vocational College of Beijing，Beijing 100053，China）

Objective：To study the preparation technology and the influencing factors of wet granulation method for the preparation of xiao’er anfen huang namin granules.Methods：Using orthogonal experiment design，the content uniformity of acetaminophen and chlorphenamine maleate was determined by HPLC，and the preparation process was optimized by means of comprehensive score.Results：The optimized preparation process was passing the materials through a 100 mesh sieve，using three-dimensional mixed mode blending for 20 min，adding chlorphenamine maleate as the adhesive.The prepared granules met the quality requirements.Conclusion：The optimized preparation process is convenient for operation，the high uniform of contents of paracetamol and chlorphenamine maleate is obtained and the production technology is stable.

Xiao’er Anfen Huang Namin Granules；Orthogonal Design；HPLC；Paracetamol；Chlorphenamine Maleate；Content Uniformity

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.07.004

2013-11-11）

北京市優(yōu)秀人才資助項目(2011G003034000002)

郝晶晶，男，碩士，高級講師。研究方向：藥學(xué)教育科研。E-mail：haojingjing@sina.com