英夫利西單抗對潰瘍性結腸炎患者外周血淋巴細胞亞群的影響

田 柳

(重慶公安消防醫院，重慶 400060）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚不清楚的慢性非特異性炎癥，好發于結腸，多呈連續性彌漫性分布，甚至累及全結腸及末段回腸，臨床表現為腹瀉、腹痛、黏液膿血便，長期發展還有誘發癌變的可能[1]。目前研究認為，UC的發病與遺產易感性、環境因素、免疫系統紊亂等多因素密切相關[2]。近年來，雖然英夫利西單抗（IFX）對UC的治療取得了較滿意的療效，但約有30%的患者對IFX治療不敏感[3]。因此，尋找影響IFX應答的因素對于UC的治療具有重要價值。本研究中旨在觀察IFX對UC患者外周血淋巴細胞亞群分布的影響及療效，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2011年3月至2014年1月醫院接受IFX治療的UC患者為研究對象，研究方案通過醫院倫理委員會批準同意。所有患者均符合2007年中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病協作組制訂的《對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見（2007年，濟南）》診斷標準[4]，剔除未按時隨訪和 IFX治療少于3次者。納入研究的23例患者作為觀察組，其中男12例，女11例；年齡21～45 歲，平均 (31.8±5.5)歲；根據臨床病程，初發型 4 例，慢性復發型 12例，慢性持續型 7例。選擇醫院同期健康體檢人員23例作為對照組，其中男12例，女11例；年齡23～47歲，平均(32.6±5.3)歲。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

觀察組患者于入組第0，2，6周分別接受注射用英夫利西單抗（商品名類克，瑞士Cilag AG公司，規格為每支100 mg，國藥準字 S20060024）靜脈滴注治療，劑量為5 mg/kg，滴注時間大于2 h，第14周維持治療1次，總療程14周。

1.3 觀察指標

參照文獻[5]分析觀察組治療前及治療14周后Mayo評分和簡化CD活動指數（CDAI）評分及內鏡下CD嚴重度指數（CDEIS）評分。采集觀察組治療前1 d、治療14周后及對照組同期空腹靜脈血樣本，應用美國Backman Coulter公司Ac.T Diff2型流式細胞儀及蘇州生物基因有限公司檢測免疫試劑檢測樣本總T淋巴細胞（CD3＋）、總 B 淋巴細胞(CD3－，CD19＋)、CD4＋T 淋巴細胞（CD3＋，CD4＋）、CD8＋T 淋巴細胞（CD3＋，CD8＋）及 NK 細胞（CD16＋，CD56＋）的比例。

1.4 統計學處理

運用 SPSS 15.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以±s表示，采用 t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1至表3。與治療前比較，觀察組治療后 Mayo評分、CDAI評分及 CDEIS評分均顯著降低（P＜0.05）。應用 IFX治療前，觀察組 16例（69.57%)患者臨床治療有效，7例（30.43% ）患者治療無效；治療有效組患者總T淋巴細胞、CD8＋T淋巴細胞及 NK細胞比例與治療無效組相比差異顯著（P＜0.05），總B淋巴細胞及 CD4＋T淋巴細胞比例間未見明顯差異（P＞0.05）。與治療前比較，觀察組治療后總T淋巴細胞比例均明顯增高（P ＜ 0.05），總 B 淋巴細胞比例未見明顯改變（P ＞0.05）；觀察組治療后CD4＋T淋巴細胞、CD8＋T淋巴細胞及NK細胞比例均顯著增高（P＜0.05）。與對照組比較，治療后觀察組總T淋巴細胞、總 B淋巴細胞、CD4＋T淋巴細胞及 CD8＋T淋巴細胞比例未見明顯差異（P ＞0.05），NK 細胞比例顯著降低（P ＜0.05）。

表1 觀察組治療前后Mayo評分、CDAI評分及CDEIS評分比較(±s，分，n＝23)

表1 觀察組治療前后Mayo評分、CDAI評分及CDEIS評分比較(±s，分，n＝23)

注：與治療前相比，*P ＜0.05。

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表2 IFX治療前觀察組治療有效和無效患者外周血淋巴細胞亞群分布情況（±s）

表2 IFX治療前觀察組治療有效和無效患者外周血淋巴細胞亞群分布情況（±s）

注：與治療無效組相比，△P ＜0.05。

組別有效組(n＝1 6)無效組(n＝7）總T淋巴細胞8 8.2 ± 8.1△7 7.1 ± 7.8總B淋巴細胞1 0.2 ± 2.9 8.9 ± 4.1 C D 4＋T 淋巴細胞4 3.6 ±9.1 4 1.3 ±8.2 C D 8＋T 淋巴細胞4 1.1 ± 8.6△3 1.2 ± 1 2.4 N K細胞8.5 ±4.3△4.4 ±3.1

表3 觀察組治療前后與對照組外周血淋巴細胞亞群分布情況（±s，n＝23）

表3 觀察組治療前后與對照組外周血淋巴細胞亞群分布情況（±s，n＝23）

注：與觀察組治療前相比，*P ＜0.05；與對照組相比，＃P ＜0.05。

組別觀察組 治療前治療后對照組總T淋巴細胞5 6.8 ± 9.7＃7 0.7 ± 9.2*7 1.8 ± 1 0.1總B淋巴細胞9.4 ±6.3 9.5 ±3.8 9.6 ±6.5 C D 4＋T 淋巴細胞3 3.1 ±8.5＃4 2.3 ±8.2*4 5.8 ±7.6 C D 8＋T 淋巴細胞3 1.2 ± 1 2.4＃4 1.3 ± 1 0.6*4 4.7 ± 1 0.9 N K細胞5.0 ± 2.6＃7.2 ± 3.4*＃1 2.9 ± 7.2

3 討論

生理狀態下，免疫反應是在復雜而精確的調節下進行的，免疫反應異常是UC的重要發病機制之一。大量臨床研究顯示，UC患者存在嚴重的細胞免疫功能紊亂，尤其是活動期UC患者[6]。腸道免疫反應的調節有賴于免疫細胞、細胞因子、免疫球蛋白等的參與。腫瘤壞死因子α（TNF－α）是UC發病機制中重要的促炎癥因子，表達水平在UC患者中顯著高于正常人群，且其升高水平與病變范圍及病情嚴重程度呈正相關[7]。IFX與TNF－α具有很高的親和力，從而可有效抑制其生物活性，并在一定程度上誘導分泌 TNF－α的免疫細胞的凋亡。一項多中心研究顯示[8]，97.0%的UC患者在接受3次IFX治療后達到臨床緩解，1年后71.3%的患者持續臨床緩解，3年后51.5%的患者持續緩解，3次治療結束后 72.1%的患者經內鏡檢查達到“黏膜愈合”。Caviglia等[9]對IFX維持緩解的有效性進行了長期隨訪研究，結果顯示，78%的患者可保持最初的臨床改善狀態，平均緩解時間達35.5個月，療效滿意。

本研究中，觀察組經 IFX治療后 Mayo評分、CDAI評分及CDEIS評分均較治療前顯著改善，提示患者臨床癥狀得到有效緩解，IFX治療UC療效確切。觀察組接受IFX治療前，臨床治療有效組患者總T淋巴細胞、CD8＋T淋巴細胞比例及NK細胞顯著高于治療無效組，也說明患者治療敏感性與淋巴細胞亞群的分布特點切相關，這與周有連等[10]的研究結果基本一致。T細胞在機體防御和免疫監測反應中具有重要作用。近年來大量研究發現，UC患者總T細胞數量明顯下降，導致機體對抗外來抗原免疫的監測作用減弱，從而引起細胞免疫調節失衡，這可能是誘發UC的重要因素[11]。本研究中23例UC患者治療前總T淋巴細胞、CD4＋T淋巴細胞、CD8＋T淋巴細胞及NK細胞比例與健康對照組相比均明顯降低，也證實了這一觀點。Mamula等[12]的研究還發現，UC患者活動期外周血T淋巴細胞明顯降低，其中CD8＋T淋巴細胞下降較 CD4＋T淋巴細胞更明顯，CD4/CD8比值明顯增高。王紅等[13]的研究還發現，IFX可通過影響T－bet和RORC轉錄因子水平來調節CD4＋T細亞群數量，通過調節Th亞群相關細胞因子的水平，降低機體促炎因子的水平，從而達到調節機體免疫平衡、治療炎癥性腸疾病的作用。本研究中觀察組治療后總T淋巴細胞、CD4＋T淋巴細胞、CD8＋T淋巴細胞及NK細胞比例與治療前相比均顯著增高，提示IFX能有效糾正UC患者淋巴細胞分布異常和細胞免疫功能紊亂，療效顯著。

綜上所述，外周血淋巴細胞亞群的改變與UC的發病密切相關，IFX能有效糾正患者淋巴細胞分布異常和細胞免疫功能紊亂，療效確切。由于本研究樣本量較少，同時腸道黏膜淋巴細胞亞群的變化可能較外周血更能有效反映UC患者病情的變化及治療的療效。因此，IFX對UC患者淋巴細胞細胞亞群分布的影響有待進一步深入研究。

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