神經(jīng)節(jié)苷脂預(yù)防奧沙利鉑致末梢神經(jīng)毒性30例臨床研究

王南瑤，王 瓊，費(fèi)燕華，袁 明，吳 丹

（江蘇省江陰市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 無錫 214400）

奧沙利鉑致末梢神經(jīng)毒性是其最主要的劑量限制性毒性。隨著奧沙利鉑的廣泛使用，這一毒副反應(yīng)使更多患者困擾不安，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[1]。神經(jīng)節(jié)苷脂作為一種神經(jīng)營養(yǎng)劑，已廣泛用于腦血管疾病及外周神經(jīng)損傷[2]。筆者觀察了我院腫瘤科化學(xué)治療(簡稱化療)的結(jié)直腸癌患者，應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂預(yù)防奧沙利鉑致末梢神經(jīng)毒性的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年5月至2013年8月在我院腫瘤科化療的結(jié)直腸癌患者85例，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診。其中男48例，女37例；年齡45～72歲，中位年齡58歲；均為首次化療，包括術(shù)后輔助化療57例，晚期姑息化療28例；均無神經(jīng)系統(tǒng)病變、無末梢感覺異常；生活質(zhì)量評(píng)分(PS評(píng)分)0～2分；均無禁忌證。隨機(jī)分為神經(jīng)節(jié)苷脂組(A組)28例、鈣鎂合劑組(B組)30例、單純化療組(C組)27例。3組患者性別、年齡、PS評(píng)分等基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均應(yīng)用改良FOLFOX6方案：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，規(guī)格為每支 50 mg，批號(hào)為 11012011）85mg/m2靜脈滴注3 h，亞葉酸鈣 100 mg/m2靜脈滴注 2 h，5 －氟尿嘧啶 400 mg/m2靜脈注射后以1 600 mg/m2持續(xù)泵入 46 h，每2周 1次。化療前均常規(guī)給予5－H3拮抗劑止吐治療。A組在化療當(dāng)天加用神經(jīng)節(jié)苷脂（齊魯制藥有限公司，規(guī)格為每支20 mg，批號(hào)為0090611EN）20 mg加入0.9%氯化鈉為注射液100 mL中靜脈滴注，每日1次，使用3 d；B組在化療當(dāng)天加鈣鎂合劑，即10%葡萄糖酸鈣10 mL、25%硫酸鎂4 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，每日1次，連用3 d；C組不加任何有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物。化療方案至少使用8周期。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]

按照奧沙利鉑感覺神經(jīng)毒性標(biāo)準(zhǔn)，0級(jí)：沒有感覺任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；Ⅰ級(jí)：感覺遲鈍或者異常；Ⅱ級(jí)：在治療期間感覺麻木或者異常；Ⅲ級(jí):感覺異常、感覺麻木引起功能障礙。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間比較用 χ2檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性神經(jīng)毒性發(fā)生情況

在輸注奧沙利鉑24 h內(nèi)急性神經(jīng)毒性出現(xiàn)，患者主要表現(xiàn)為手足的麻木或疼痛。A組、B組和C組急性神經(jīng)毒性總發(fā)生率分別為 64.28% （18 例）、66.67% （20 例）、92.59% （25 例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與C組比較，A組和B組急性神經(jīng)毒性發(fā)生率均顯著升高（P＜0.05），A組和B組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞ 0.05)。

2.2 慢性神經(jīng)毒性發(fā)生情況

結(jié)果見表1。患者至少用藥8周期。化療4周期和8周期評(píng)價(jià)時(shí)3組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A組和B組Ⅰ～Ⅲ度神經(jīng)毒性發(fā)生率均低于C組，而A組和B組比較則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），詳見表 1。

表1 3組患者化療不同周期時(shí)神經(jīng)毒性分度比較

3 討論

奧沙利鉑作為第3代鉑類化療藥物，目前已廣泛用于包括腸癌、胃癌等常見消化道腫瘤，具有不同于順鉑、卡鉑等鉑類藥物的毒副反應(yīng)。其骨髓抑制、消化道反應(yīng)、腎毒性均較輕，而末梢神經(jīng)病變是主要的劑量限制性毒性[4]。研究發(fā)現(xiàn)，引起奧沙利鉑的神經(jīng)毒性共有兩種：急性神經(jīng)毒性，是在給藥后迅速發(fā)作的末梢神經(jīng)感覺障礙或者異常，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)急性咽喉感覺障礙而造成呼吸衰竭；慢性神經(jīng)毒性，是在多周期蓄積性并且遲型的神經(jīng)障礙，大多表現(xiàn)為手足感覺遲鈍或異常，發(fā)生率高達(dá)90%以上，且發(fā)作時(shí)間較長，嚴(yán)重者甚至治療結(jié)束后仍需用藥。對(duì)于急性神經(jīng)毒性，一般在用藥后的6～8 d內(nèi)即可消失，慢性毒性患者中75%也可恢復(fù)[5]。為避免嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，一般建議每次奧沙利鉑劑量不超過200 mg/m2，累積劑量不超過800 mg/m2。奧沙利鉑神經(jīng)毒性發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚。目前研究認(rèn)為，急性神經(jīng)毒性發(fā)病機(jī)制是由于長期的Na＋通道興奮性增高導(dǎo)致細(xì)胞的應(yīng)激性過高，而使神經(jīng)細(xì)胞受損導(dǎo)致感覺神經(jīng)元興奮性增加[6]。目前，慢性神經(jīng)毒性的機(jī)制還尚未研究清楚，有可能是奧沙利鉑引起的細(xì)胞線粒體損傷影響神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)所致[7]。

對(duì)于奧沙利鉑神經(jīng)毒性的預(yù)防方面，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的宣教，避免接觸冷刺激，忌冷飲；另外，控制用藥劑量，利用奧沙利鉑神經(jīng)毒性的可恢復(fù)性，采用“打打－停停”的策略。在藥物干預(yù)方面，鈣鎂合劑是近年常用的方案[8－9]。神經(jīng)毒性利用鈣和鎂作為其螯合劑能減少對(duì)鈉通道的作用。如果予奧沙利鉑前先注射硫酸鎂和葡萄糖酸鈣不僅可延遲累積的神經(jīng)毒性反應(yīng)，且可降低神經(jīng)毒性的發(fā)生率、降低毒性的嚴(yán)重程度[10]。但鈣鎂合劑雖然減輕了神經(jīng)毒性，是否降低了化療療效仍有不同意見[11－12]。周禮鯤等[13]發(fā)表Meta分析，評(píng)價(jià)了鈣鎂合劑對(duì)奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的預(yù)防作用。

神經(jīng)節(jié)苷脂是含唾液酸的一類鞘糖脂總稱，對(duì)細(xì)胞系統(tǒng)的發(fā)育和再生有著重要的作用[14]。目前，神經(jīng)節(jié)苷脂主要應(yīng)用于血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和帕金森等疾病；神經(jīng)細(xì)胞膜與外源性神經(jīng)節(jié)苷脂能夠促進(jìn)神經(jīng)再生，生長因子可顯著增加[15]。由于神經(jīng)節(jié)苷脂具有高效的神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)作用，臨床主要用于治療腦血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及帕金森病[17]；另外，用于糖尿病外周神經(jīng)病變也有一定作用[18]。近年來也有報(bào)道，神經(jīng)節(jié)苷脂用于預(yù)防和治療化療藥物導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性，也有一定的作用[19－21]。

本研究結(jié)果顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)奧沙利鉑致末梢神經(jīng)毒性有預(yù)防作用，與鈣鎂合劑作用相似，均優(yōu)于對(duì)照組。該研究為預(yù)防化療導(dǎo)致的末梢神經(jīng)毒性提供了又一方法。由于本研究樣本少，觀察時(shí)間短，尚需要大樣本研究和長期隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證療效及其對(duì)抗腫瘤作用的影響。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kimn J，Park HR，Roh ILl，et al.Chemotherapy－related polyncu－ropathy may deteriorate quality of life in patients with B－cell lymphoma[J].Oaal Life Res，2019，19（8）：1 097－1 103.

[2]張藝凡.神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合馬來酸桂哌齊特治療血管性癡呆25例療效觀察[J].貴州醫(yī)藥，2012，36（7）：615 －616.

[3]張金芝，鄭衛(wèi)紅.化療藥致神經(jīng)毒性的機(jī)制及臨床治療的研究進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32（2）：286－288.

[4]Park SB，Goldstein D，Lin CS，et al.Acute abnormalities sensory nerve function associated with oxaliplatin induce neurotoxicity[J].Clin Oncol，2009，27（8）：1 243－1 249.

[5]周楊青，劉 華.黃芪桂枝五物湯加減防治長春新堿化療引起的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)療效觀察[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2011，18（2）：82－83.

[6]Manji H.Toxic neuropathy[J].Curr Opin Neurol，2011，24（5）：484－490.

[7]Khattak MA.Calcium and magnesium prophyla:ds for oxaliplatirr related neurotoxicity：is it a trade－off between drug efficacy and toxicity[J].Oncologist，2011，16（12）：1 780－1 783.

[8]甘廷慶，楊麗樺，藍(lán) 東，等.谷胱甘肽聯(lián)合左卡尼汀預(yù)防奧沙利鉑化療的周圍神經(jīng)毒性療效觀察[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2013，30（6）：1 065－1 067.

[9]P Durand，G Deplanque.Efficacy of venlafaxine for the prevention and relief of oxaliplatin induced acute neurotoxicity：results of EFFOX，a randomized，double－blind，placebo－controlled phase Ⅲ trial[J].Ann Oncol，2012，11：9.

[10]慕竹青，張桂芳，周林靜，等.燈盞花索預(yù)防化療藥物所致周圍神經(jīng)毒性療效觀察[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2011，5（25）：495 －496.

[11]吳 波，李 力.單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療糖尿病周圍神經(jīng)病變 80 例療效分析[J].中國老年學(xué)雜志，2011，31（5）：885 －886.

[12]Durand JP.Efficacy of venlafaxine for the prevention and relief of oxaliplatin－induced acute neurotoxicity：results of EFFOX，a randomized，double－ blind，placebo－ controlled phase Ⅲ trial[J].Ann Oneol，2012，23（1）：200.

[13]周禮鯤，胡珊珊，喬 磊，等.鈣鎂合劑預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析[J].中國腫瘤臨床，2012，39(23):1 921－1 925.

[14]李社會(huì).神經(jīng)節(jié)苷脂佐治手足口病合并病毒性腦炎療效觀察[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2010，8（8）：1 004－1 005

[15]李 唯，王 春.神經(jīng)節(jié)苷脂治療小兒腦性癱瘓的療效觀察(附110例報(bào)告)[J].貴州醫(yī)藥，2008（8）：591－592.

[16]Guo Y，Palmer J L，F(xiàn)orman A，et al.A randomized，double－blinded，placebo－controlled trial of oral alpha lipoic acid to prevent platinuminduced polyneuropathy[J].J Clin Oncol，2011，29（15）：9 010.

[17]莊 雷.神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合丹紅注射液治療腦梗死療效觀察[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2009，7(8):824 －825.

[18]董 梅，邢繕元，劉 鵬，等.鈣鎂制劑和谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的效果觀察[J].中華腫瘤雜志，2010，32（3）：208 －211.

[19]曹夢苒，華海清，秦叔逵.神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)長春新堿所致周圍神經(jīng)毒性的預(yù)防作用觀察[J].山東醫(yī)藥，2013，53(18):57－59.

[20]莊少雄，黃瑞紅，王永南，等.單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療化療后末梢神經(jīng)炎的臨床療效觀察[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2013，19(8):1 143－1 145.

[21]何陳云，張 羽，何愛琴.神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)紫杉醇鉑類治療宮頸癌卵巢癌所致神經(jīng)毒性的預(yù)防作用[J].交通醫(yī)學(xué)，2012，26(6):652－654.