2007年至2011年我院門診核苷類抗病毒藥應用分析

馬 燕

（首都醫科大學附屬北京佑安醫院藥學中心，北京 100069）

慢性乙型肝炎是嚴重危害人類健康的疾病，其發病率高，且具有傳染性和遺傳傾向。我國是乙型肝炎的高發地區，大約有9 300萬乙型肝炎病毒攜帶者，其中乙型肝炎患者大約有3 000萬[1]。而全世界每年大約有100萬人死于乙型肝炎的相關性疾病[2]。可見乙型肝炎的治療目前仍是世界性難題，至今仍無特效藥。慢性乙型肝炎治療的現狀是小部分乙肝患者能夠治愈，而大部分患者的病情只能夠控制。我國《慢性乙型肝炎防治指南》也指出，乙肝病毒的消除或長期抑制是乙肝治療的首要目標，預防肝癌、肝硬化等并發癥的發生，從而延長患者的存活時間，提高生活質量。核苷類抗病毒藥因具有強效抑制病毒、不良反應少、患者用藥依從性高等特點，現已廣泛用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療。筆者對近5年來我院核苷類抗病毒藥的使用情況進行統計和分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

資料來源于北京佑安醫院醫院信息系統（HIS）2007年至2011年門診西藥房的藥品銷售記錄，包括藥品的品種、規格、數量、金額。采用世界衛生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）方法，分別對核苷類抗病毒藥的品種、金額進行歸類、統計、分析。限定日劑量參照《中華人民共和國藥典》（2010年版）、《新編藥物學》（第16版）、藥品說明書及臨床常規用藥劑量而定。用藥頻度（DDDs）＝為總用藥劑量／DDD，DDDs越大，說明該藥的使用頻度越大。日平均金額（DDC）＝藥品總金額／DDDs，反映患者使用該藥品的日均費用[3]。

2 結果

2007年至2011年，我院門診核苷類抗病毒藥的銷售金額逐年增加，增長率均在20%以上，占門診西藥總銷售額的比例連續5年均在30%以上，見表1。2007年至2011年我院門診核苷類抗病毒藥中阿德福韋酯和恩替卡韋銷售金額所占比例較大，拉米夫定和替比夫定銷售金額所占比例相對較少，見表2。2007年至2011年我院門診核苷類抗病毒藥中阿德福韋酯的DDDs始終居首位，其次是恩替卡韋；DDC最高的是恩替卡韋，見表3。

表1 2007年至2011年門診核苷類抗病毒藥的銷售金額及所占比例

表2 2007年至2011年門診核苷類抗病毒藥品種銷售金額及構成比

3 討論

肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵[1]。我院的抗病毒治療藥物主要包括干擾素和核苷類藥物兩大類，干擾素治療HBV容易復發、停藥后多數療效不能持續、不良反應大，而且需要注射給藥，患者使用該藥的依從性低，費用較高，核苷類抗病毒藥為口服給藥，1天1次，使用方便，不良反應較少，而且費用也相對較低，使得核苷類抗病毒藥作為新一代的抗病毒藥日益受到人們的重視。由表1可見，5年來我院門診核苷類抗病毒藥的銷售金額和占門診西藥總銷售額的比例均逐年上升，且保持在30%以上，這說明核苷類抗病毒藥越來越被醫生和患者所接受。同時，現在我國患慢性乙肝的人數也越來越多，肝病嚴重危害到人們的身心健康，肝病的防治工作是廣大醫務工作者面臨的一項艱巨任務。

表3 2007年至2011年門診核苷類抗病毒藥各品種DDC、DDDs及其排序

拉米夫定1998年被美國FDA批準用于治療慢性乙型肝炎，是第1個批準用于治療HBV感染的核苷類藥物，1999年在我國上市使用，我院于2002年應用于臨床。拉米夫定為脫氧胞苷類似物，在細胞內磷酸化為拉米夫定三磷酸鹽，通過HBV多聚酶嵌入病毒DNA中，導致DNA鏈合成終止。拉米夫定具有口服吸收完全、半衰期長、毒副作用小、抑制HBV復制迅速等優點[4]，但使用拉米夫定治療HBV面臨的最突出問題是易產生耐藥。有文獻報道，在單獨使用拉米夫定治療HBV的過程中，其耐藥發生率以每年14% ～32%的速度遞增，1～5年的耐藥率分別為20%，38%，49%，66%，69%[5]。雖然拉米夫定的 DDC在4種核苷類藥物中稍高于阿德福韋酯，相對比較低，但2007年至2011年我院拉米夫定的金額構成比僅保持在13%左右，其DDDs排序始終在第3位，這除了因為新的品種陸續上市以外，其耐藥性發生率高是限制其使用的一個根本原因。

阿德福韋酯是第2個上市的核苷類抗病毒藥物，為單磷酸腺苷的無環磷酸化核苷酸類似物，在細胞內磷酸化為有活性的阿德福韋酯二磷酸鹽，發揮抑制HBV DNA多聚酶的作用。阿德福韋酯的耐藥發生率較低，有文獻報道，HBeAg陰性初治患者阿德福韋酯治療的累積基因耐藥率從第2年至第5年分別為3%，11%，18%，29%，顯著低于拉米夫定的耐藥率[6]，阿德福韋酯對耐拉米夫定耐藥的患者仍有效。2007年至2009年，我院阿德福韋酯的銷售金額構成比一直居首位（約占40%），2010年至2011年其銷售金額構成比低于恩替卡韋，位居第二，5年來其DDDs一直位居4種藥物之首，而其DDC始終最低。現在我院臨床正使用的阿德福韋酯有4個廠家的品種，商品名分別為代丁、名正、賀維力和阿甘定，品種多可選擇的范圍比較廣，DDC較低，患者的經濟負擔相對較輕，使得我院臨床醫師和患者對該藥的選擇性較高。

恩替卡韋于2006年在中國上市，是第三個被批準上市的核苷類抗病毒藥。它是鳥嘌呤核苷類似物，磷酸化為有活性的三磷酸鹽，通過與HBV多聚酶的天然底物3磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭抑制病毒多聚酶的啟動、前基因組mRNA反轉錄負鏈的形成和HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋在4種核苷類抗病毒藥物中抑制病毒的強度最大，而其耐藥發生率最低。文獻報道，在核苷類抗病毒藥初治患者中，恩替卡韋治療5年的累計基因型耐藥發生率僅有1．2%[7]。由表2可見，恩替卡韋的銷售金額構成比在2010年和2011年已經超過了阿德福韋酯，這是除了因為恩替卡韋的療效顯著以外，與我院引進了價格相對較低的恩替卡韋分散片也有一定的關系。由表3可見，恩替卡韋的DDDs始終居于第2位，在阿德福韋酯之后，這是因為其DDC最高，很大程度上限制了一部分患者對該藥的選擇。

替比夫定于2007年2月在中國上市，是第四個被批準用于HBV治療的藥物。替比夫定是HBV DNA聚合酶抑制劑，和天然胸腺嘧啶核苷競爭性結合到HBV DNA聚合酶上，終止DNA鏈的合成和延長。該藥的安全性較高，選擇性較好，但對拉米夫定耐藥的患者無效。由于替比夫定的DDC相對較高，僅次于恩替卡韋，其上市較晚，在療效上也沒有表現出特別的優勢，由表2和表3可見，替比夫定在我院的銷售金額構成比和DDDs排序都是最低的，其以后的應用還有待于進一步觀察。替比夫定在我院發現有周圍神經病變的不良反應，應引起重視。

核苷類抗病毒藥均為口服藥，1天1次服用，其使用較干擾素方便，患者的用藥依從性更高，現已在臨床廣泛應用。但HBV抗病毒治療是一個長期的過程，其治療存在反復性，因此，如何減少核苷類抗病毒藥治療過程中耐藥性的發生成為了一個亟待解決的問題。單一的核苷類抗病毒治療會導致耐藥株的出現，因此聯合用藥便成為新的選擇。臨床醫師應針對患者的具體情況、每種藥的具體特點及患者的意愿等多方面考慮來選擇不同的藥物，實行個體化給藥，使核苷類抗病毒藥的應用更趨安全、合理。

參考文獻：

[1]邢明媚．海南省人民醫院2008～2010年抗乙肝病毒藥物使用分析[J]．現代預防醫學，2011，38（18）：3 836 － 3 839．

[2]李 莉，孫海霞，李 剛．慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治療方案的新探索[J]．廣東醫學，2012，33（9）：1 333 － 1 335．

[3]鄒 豪，邵元福，朱才娟，等．醫院藥品DDD數排序分析的原理及應用[J]．中國藥房，1996，7（5）：215 －217．

[4]卜金縣，張繼蘭．乙型肝炎病毒基因型的臨床應用[J]．中國現代藥物應用，2010，4（20）：239 － 241．

[5]Lai CL，Dienstag J，Schiff E， et al．Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B[J]．Clin Infect Dis，2003，36（6）：687 － 696．

[6]Delaney WE．Progress in the treatment of chronic hepatitis B：long－term experience with adefovir dipivoxil[J]．J Antimicrob Chemother，2007，59（5）：827 － 832．

[7]Tenney DJ，Rose RE，Baldick CJ，et al．Long － term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside－naive patients is rare through 5 years of therapy[J]．Hepatology，2009，49（5）：1 503 － 1 514．