2型糖尿病血尿酸濃度與未來出現(xiàn)腎病終點的非干預(yù)性觀察性研究

孫小蒙 王瑩瑩 劉 暢 馮建萍 徐 援 楊金奎*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100730;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100020)

糖尿病腎病是糖尿病最嚴(yán)重的合并癥之一，起病隱匿，早期無特殊臨床表現(xiàn)，而糖尿病腎病一旦進(jìn)入臨床蛋白尿期，其病情多不可逆轉(zhuǎn)。有研究［1］表明糖尿病患者高尿酸血癥的發(fā)病率高于正常人群，原因與胰島素抵抗、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)、高脂血癥等代謝紊亂有關(guān)。本研究通過比較不同血尿酸控制水平的2型糖尿病患者的腎功能，探討在正常白蛋白尿和微量白蛋白尿的2型糖尿病患者中，血尿酸對腎功能的影響。并對腎功能良好的2型糖尿病患者進(jìn)行2～10年的隨訪，監(jiān)測其血尿酸濃度及腎功能下降的情況，進(jìn)行隊列研究。通過生存分析，明確血尿酸(serum uric acid，SUA)控制濃度對糖尿病腎病早期出現(xiàn)腎功能下降的影響。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2002年4月至2012年2月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的2型糖尿病患者，篩選其中尿蛋白排泄率(urinary protein excretion rate，UAER)＜200 μg/min的2型糖尿病患者共512人。其中，男性274人，女性238人。2型糖尿病診斷符合2006年WHO修訂的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。排除標(biāo)準(zhǔn):①1型糖尿病患者;②存在糖尿病急性合并癥、感染等應(yīng)激情況的患者;③同時患有糖尿病以外原因的慢性腎臟疾病、肝臟疾病、痛風(fēng);④存在慢性胰腺炎、垂體瘤、庫欣綜合征等影響血糖的疾病病史;⑤存在腫瘤、營養(yǎng)不良、貧血等全身疾病;⑥存在大量白蛋白尿，即UAER＞200 μg/min的患者。本研究方案已經(jīng)通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，每位入選患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料及病史的采集

記錄包括患者姓名、性別、年齡、糖尿病病程、糖尿病家族史、煙酒史。測量患者身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍。計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)及腰臀比(waist hip ratio，WHR)。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/［身高(m)］2，腰臀比(WHR)= 腰圍(cm)/臀圍(cm)。

1.2.2 生化指標(biāo)

受檢者晚餐后禁食10～14 h，次日空腹采靜脈血3 h內(nèi)分離血清，使用美國Beckman Coulter自動生化分析儀，測空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoproteincholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肝功能、血漿肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血尿酸等其他生化指標(biāo)。使用美國BIO-RAD的儀器用高壓液相法測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。應(yīng)用免疫比濁法測定8 h尿微量白蛋白排泄率。根據(jù)目前推薦的MDRD簡化公式:估算腎小球濾過率〔(glomerular filtration rate，eGFR=186×SCr×年齡×0.742(女性)〕。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理，符合正態(tài)分布的資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的資料采用中位數(shù)±四分位間距表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)表示，組間比較采用Pearson χ2檢驗。eGFR水平的多因素分析采用多元逐步回歸分析法。生存資料采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本數(shù)據(jù)分析

本研究共涉及的512例2型糖尿病患者，其中正常白蛋白尿(UAER＜20 μg/min)患者410例，微量蛋白尿(20 μg/min＜UAER ＜200 μg/min)患者 112 例。其中男性274人，女性238人，患者年齡(58.25±10.69)歲，糖尿病病程(11.02±7.31)年。入組時eGFR 為(99.58 ± 23.45)mL·min－1·1.73 m－2，血尿酸濃度(308.59±74.83)μmol/L。

2.2 危險因素分析

將患者分別按照年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血紅蛋白(hemoglobin，HBG)、血尿酸(SUA)濃度，比較2組患者腎小球濾過率。年齡＜60歲組患者，患者病程小于10年組患者，BMI小于24組患者，HGB濃度小于130g/L組患者。其差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000、P=0.000、P=0.020、P=0.008)。

2.3 血尿酸濃度對腎小球濾過率影響的分析

2.3.1 按照血尿酸濃度分組患者基本資料比較

按照血尿酸(SUA)濃度分為2組，分別為SUA＜250 μmol/L組和 SUA ＞250 μmol/L組。2組患者基本資料進(jìn)行比較，SUA＜250 μmol/L組的患者eGFR、HDL-C濃度更高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.000、P=0.002)。SUA ＞ 250 μmol/L 組的患者BMI、TG 濃度更高(P ＜0.000、P ＜0.03)，男性人數(shù)更多差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，詳見表1。

按照血尿酸(SUA)濃度分為2組，SUA＜250 μmol/L組和SUA＞250 μmol/L組。兩組患者基本資料進(jìn)行比較，SUA＜250 μmol/L組eGFR、HDL-C高于SUA ＞250 μmol/L 組(P=0.000、P=0.002)。SUA ＞250 μmol/L 組 BMI、TG 濃度高于 SUA ＜ 250 μmol/L組(P=0.000、P ＜0.03)，SUA ＞250 μmol/L 組男性比例高于 SUA ＜250 μmol/L 組(P=0.000，表1)。

2.4 eGFR相關(guān)因素的多元回歸分析

以eGFR水平為因變量進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示在校正了血糖、血脂、性別因素后，年齡、血尿酸濃度、病程、BMI均與eGFR成負(fù)相關(guān)(t=－10.950，P＜0.000;t= －8.386，P＜0.000;t= －2.824，P＜0.006;t=－2.374，P＜0.018);HGB與eGFR成正相關(guān)(R2=0.344，t=2.219，P=0.027)，詳見表2。

表1 按尿酸濃度分組患者基本資料比較Tab.1 Basic data of the patients divided into 2 groups by uric acid levels

表2 以eGFR水平為因變量進(jìn)行多因素回歸分析Tab.2 Results of multifactor regression analyses using eGFR as dependent variable

2.4 生存分析研究

全體患者共512例，入組時eGFR為(99.58±23.45)mL·min－1·1.73 m－2)。隨訪時間 2 ～10年，隨訪終點的 eGFR為(90.65±30.18)mL·min－1·1.73 m－2。共有41名患者出現(xiàn)腎功能下降，即eGFR ＜60 mL·min－1·1.73 m－2，終點事件發(fā)生率為8.8%。將患者首次住院的時間作為研究起點，將之后的每次住院及隨訪視為隨訪時間。將終點事件定義為患者出現(xiàn)腎功能下降，即腎小球濾過率eGFR＜60 mL·min－1·1.73 m－2。并就終點事件分別進(jìn)行生存分析。在研究終點時出現(xiàn)終點事件的患者，其生存時間定義為隨訪中首次觀察到終點事件的時間為準(zhǔn)。此類生存時間的數(shù)據(jù)為完全數(shù)據(jù)。在研究終點時仍未出現(xiàn)終點事件的患者，其生存時間定義為最后一次隨訪的時間，即研究終點的時間。此類生存時間的數(shù)據(jù)為刪失數(shù)據(jù)。以生存時間為橫坐標(biāo)，終點事件的發(fā)生率為縱坐標(biāo)繪制生存曲線，以血尿酸濃度分組比較2組的生存曲線。

2.4.1 以血尿酸濃度分組的生存曲線

選取入組時eGFR均＞70 mL·min－1·1.73 m－2的患者共466名，進(jìn)行隨訪。按照患者血尿酸濃度分為SUA ＜250 μmol/L 和 SUA ＞250 μmol/L 組，繪制生存曲線。結(jié)果血尿酸濃度低組，其出現(xiàn)腎功能下降的概率更低，生存時間更長，2者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，詳見圖1。

圖1 起始eGFR＞70 mL·min－1·1.73 m－2組生存曲線Fig.1 Survival curve of eGF ＞70 mL·min－1·1.73 m－2group

2.4.2 血尿酸正常范圍內(nèi)分組比較腎小球濾過率情況

在進(jìn)入隊列研究的患者中，入組時腎小球濾過率eGFR ＞70 mL·min－1·1.73 m－2患者共466例中，選取男性SUA＜416 μmol/L的患者228例，女性血尿酸小于357 μmol/L的患者189例，共417例患者進(jìn)行進(jìn)一步分析。將患者按照血尿酸濃度分為SUA＜250 μmol/L組和 SUA＞250 μmol/L組，繪制生存曲線。SUA ＜250 μmol/L 組和 SUA ＞250 μmol/L 組相比，血尿酸濃度低組，其出現(xiàn)腎功能下降的概率更低，生存時間更長，2者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.046)，詳見圖2。

圖2 正常血尿酸范圍內(nèi)且eGFR＞70 mL·min－1·1.73 m－2組生存曲線Fig.2 Survival curve of eGFR ＞70 mL·min－1·1.73 m－2 group within the scope of normal SUA

3 討論

尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，大部分經(jīng)腎臟排出，嘌呤核酸和嘌呤經(jīng)過水解脫氨和氧化作用生成尿酸，如果嘌呤代謝增強、尿酸生成過多、腎臟排泄能力下降，就造成尿酸蓄積，出現(xiàn)高尿酸血癥。目前糖尿病合并高尿酸血癥，有研究［3-4］顯示，其腎臟損傷是雙重的，一方面微血管病變導(dǎo)致糖尿病性腎小球硬化，GFR逐漸下降，尿酸排泄減少，另一方面高尿酸血癥可引起尿酸鹽結(jié)晶在腎臟沉積及內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致腎間質(zhì)炎性反應(yīng)以及血管受損，腎功能進(jìn)一步下降。尿酸是腎功能異常的獨立危險因素，其風(fēng)險甚至高于尿蛋白量。

經(jīng)典的殘余腎模型(remnant kidney)中［5］，使用尿酸酶抑制劑導(dǎo)致小鼠血尿酸輕度升高，引起血清肌酐顯著上升，組織學(xué)有明顯的腎小球硬化和間質(zhì)纖維化改變。在環(huán)孢素腎毒性模型(cyclosporine nephrotoxicity)［6］以及血管緊張素II介導(dǎo)的腎病模型中，均可觀察到相似的結(jié)果。這些模型中，一旦停止使用氧化酶抑制劑，降低血尿酸濃度，便可減輕腎損傷，但若不改善高尿酸血癥，僅僅使用噻嗪類利尿劑降低血壓，腎功能損害仍將進(jìn)一步發(fā)展。Kosugi等［7］發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠服用別嘌呤醇后，不但血尿酸濃度下降，UAER也有改善，他們認(rèn)為血尿酸濃度升高，體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)黏附分子－1(ICAM-1)表達(dá)增加，炎性反應(yīng)細(xì)胞增多，血管內(nèi)皮功能受到損傷。研究［8-9］證實血管內(nèi)皮功能一旦出現(xiàn)障礙，腎小球入球小動脈自身舒縮功能失調(diào)，腎小球內(nèi)壓升高，最終引起腎小球高灌注等早期病理、生理改變。動物模型研究［10］還顯示，小動脈病變加重腎小球缺血、缺氧，并且削弱了原有的腎損傷代償機制，最終導(dǎo)致腎功能受損。同時，血尿酸濃度升高可以刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活腎小球旁細(xì)胞腎素表達(dá)及抑制致密斑NOS的表達(dá)。在對于1型糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血尿酸濃度與糖尿病腎病的發(fā)生及腎小球濾過率下降相關(guān)。尿酸對腎臟的損害不僅僅限于腎小管間質(zhì)病變，也可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞紊亂以及腎臟血管收縮缺血導(dǎo)致腎臟病。有實驗［11］顯示清除體內(nèi)氧自由基或阻斷腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(reninangiotensin aldosterone system，RAAS)系統(tǒng)均可減輕腎血管、腎小球損害。Mazzali等［9］和 Ohnaka 等［12］研究結(jié)果顯示，在實驗大鼠模型中腎損傷機制包括兩方面:一方面高尿酸導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、RAAS系統(tǒng)激活。另一方面高尿酸誘導(dǎo)入球小動脈平滑肌細(xì)胞增生、肥大及炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致入球小動脈不可逆性缺血壞死。有動物實驗［13-14］結(jié)果顯示，血尿酸升高可以誘導(dǎo)腎小球球旁細(xì)胞腎素的表達(dá)增加，并抑制致密斑一氧化氮合酶的表達(dá)，同時升高的血尿酸還可以損傷血管內(nèi)皮功能，刺激白細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，最終高尿酸血癥的大鼠發(fā)生腎小球高壓、腎小球肥大、腎小球硬化和白蛋白尿。動物實驗研究結(jié)果顯示高尿酸血癥引起的腎臟組織病理學(xué)改變與人類糖尿病腎病所見的腎臟病變有共同之處。

2個關(guān)于1型糖尿病的臨床試驗［15-16］結(jié)果均顯示，在1型糖尿病的發(fā)展過程中，血尿酸與晚期出現(xiàn)大量蛋白尿的獨立相關(guān)，因而推斷出，血尿酸參與糖尿病的微血管病變發(fā)生機制。同時，Rosolowsky等［17］的研究結(jié)果顯示，正常高限的血尿酸濃度與1型糖尿病的腎功能損傷相關(guān)。在Ficociello等［18］的一項隊列研究中結(jié)果顯示，在1型糖尿病患者中，早期腎小球濾過率下降的風(fēng)險和血尿酸濃度有顯著的劑量依賴關(guān)系。這些結(jié)論與本研究結(jié)果一致。有前瞻性研究［19］證實，在慢性腎功能不全的患者中降低SUA濃度可以明顯減緩腎功能的進(jìn)展速度。

糖尿病腎病，是不同的影響因素相互作用的結(jié)果，可能涉及基因易感性，代謝異常、血液動力學(xué)改變，生長因子以及細(xì)胞因子等，他們都在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過程中起作用。然而糖尿病腎病復(fù)雜的發(fā)病機制目前仍然沒有全部闡明。

對于糖尿病腎病的防治目前主要在于控制血糖、血壓，阻斷RAS系統(tǒng)，使用降脂藥物。使用這種全方面的治療手段，糖尿病腎病的發(fā)生和進(jìn)展可以被延緩，但是不能完全的阻止或治愈，因此我們急需新的治療手段和方法。一個針對2型糖尿病患者的雙盲對照研究［20］發(fā)現(xiàn)，為期4個月的低劑量別嘌呤醇治療可以降低蛋白尿的嚴(yán)重程度。此實驗中，別嘌呤醇可以很好地發(fā)揮作用，有20名患者的血尿酸和尿蛋白均有下降，其中尿蛋白下降顯著，在4個月的別嘌呤醇治療期間從1 756 mg/24 h下降到1 011 mg/24 h。同時，一個隨機雙盲交叉對照研究［21］顯示，在30個新發(fā)高血壓患者為期8周的觀察中，對比使用安慰劑，使用別嘌呤醇的患者血壓明顯降低。由此可見，降低血尿酸濃度，有可能成為一個新的治療方法。當(dāng)然，這些發(fā)現(xiàn)尚需要更進(jìn)一步的實驗去證實。

本研究結(jié)果顯示，高齡、長病程、高BMI、高血尿酸濃度均是糖尿病腎病發(fā)生的重要危險因素。同時，高尿酸組的男性多于女性，BMI更高，舒張壓更高，紅細(xì)胞及血紅蛋白更高，三酰甘油濃度更高，HDL-C濃度更低，腎小球濾過率更低，以上差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)血尿酸濃度分組，結(jié)果顯示，血尿酸濃度越低，其eGFR濃度越高，腎功能越好。本研究多元回歸分析結(jié)果顯示，年齡、血尿酸濃度、BMI均與eGFR濃度成負(fù)相關(guān)，HGB濃度與eGFR濃度成正相關(guān)，校正年齡、病程、HbA1C后，SUA與eGFR仍高度相關(guān)。同時，本研究是目前國內(nèi)首次針對血尿酸水平對早期腎功能影響的前瞻性隊列研究，結(jié)果顯示正常高限的血尿酸濃度組比較低濃度的血尿酸組更容易出現(xiàn)糖尿病腎病，其腎功能下降的概率更高，生存時間更短。

無論是動物實驗［22］還是糖尿病患者的研究［23］都顯示，在糖尿病腎病的發(fā)生和進(jìn)展過程中血尿酸濃度可能成為一個新穎的而且重要的指標(biāo)或預(yù)測因子。由于糖尿病腎病與心血管疾病的發(fā)病率和病死率高度相關(guān)，而且蛋白尿更多的是反映包括腎小球病變和視網(wǎng)膜病變，以及大血管的血管內(nèi)膜在內(nèi)的普遍的血管病變，因此，血尿酸很有可能成為一個新興的指標(biāo)，作為2型糖尿病患者的微血管和大血管之間的普遍的聯(lián)系。更重要的是，在血尿酸濃度和糖尿病腎病之間的因果關(guān)系學(xué)要通過充分而有力的隨機對照研究去證實。通過應(yīng)用降低血尿酸藥物的治療，需要充分的評估降尿酸治療的效果和不良反應(yīng)。因此大規(guī)模的長期的降尿酸藥物治療的研究是十分必要的。

綜上所述，將血尿酸控制在正常范圍內(nèi)的低值(SUA＜250 μmol/L)可以有效降低2型糖尿病患者糖尿病腎病的發(fā)生率。血尿酸可以作為糖尿病腎病的危險因子和預(yù)測因子。因此測定DM患者血尿酸濃度對DN早期腎損傷病情判斷具有十分重要的臨床意義。因此，預(yù)防2型糖尿病血管合并癥的發(fā)生，除了降糖、降壓、降脂外，積極治療高尿酸血癥極其重要。同時說明在2型糖尿病患者檢測血尿酸的值是有臨床意義的。

［1］鹿斌，董雪，楊葉虹，等.上海市中心城區(qū)成2型糖尿病患者高尿酸血癥患病率及其相關(guān)危險因素分析［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2006，13(2):243-245.

［2］袁昌道.早期糖尿病腎病與血尿酸的關(guān)系［J］.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2012，15(11):1705-1706.

［3］Roncal C A，Mu W，Croker B，et al.Effect of elevated serum uric acid on cisplatin-induced acute renal failure［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2007，292(1):116-122.

［4］錢蕓娟，郝文科.高尿酸血癥對腎損害的防治［J/CD］.中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2008，2:397-401.

［5］Sanch ez-Lozada L G，Apia E S，Jherrera-Acosta J.Mild hyperuricemia increases arteiolopathy inducing renal cortical ischemia in 5/6 nephrectomy rats［J］.J Am Soc Nephrol，2003，13(12):2888-2897.

［6］Mazzali M，Hughes J，Kim Y G，et al.Elevated uric acid increases blood pressure in therat by a novel crystal-independent mechanism ［J］.Hypertension，2001，38(5):1101-1106.

［7］Kosugi T，Nakayama T，Heinig M，et al.Effect of lowering uric acid on renal disease in the type 2 diabetic db/db mice［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2009，297(12):F481-F488.

［8］Corry DB，Eslami P，Yamamoto K，et al.Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular renin-angiotensin system［J］.J Hypertens，2008，26(2):269-275.

［9］Mazzali M，Kanellis J，HanL，et al.Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure independent mechanism ［J］.Am J Physiol Renal Physiol 2002，282(7):F991-F997.

［10］Hovind P，Rossing P，Tarniw L，et al.Serum uric avid as a predictor for development of diabetic nephropathy in type 1 diabetes:an inception cohort study［J］.Diabetes，2009，58(7):1668-1671

［11］Sanchez-Lozada L G，Tapia E，Soto V，et al.Effect of febuxostaton the progression of renal d isease in 5/6 neph rectomy rats with and without hyperuricemia［J］.Nephron Physiol，2008，108(1):69-78.

［12］Mazzali M，Kanellis J，Han L，et al.Hyperuricemia induces a primary arteriolopathy in rats by a blood pressureindependent mechanism ［J］.Am J Phyiol Renal Physiol，2002，282(7):991-997.

［12］Ohnaka K，Numaguchi K，Yamakawa T，et al.Induction of cy-clooxygenase 2 by angiotension in cultured rat vascular smooth muscle cells［J］.Hypertension，2000，35(1):68-75.

［13］Kang D H，Nakagawa T，F(xiàn)eng L，et al.A role for uric acid in the progression of renal disease［J］.J Am Soc Nephrol，2002，13(12):2888.

［14］Nakagawa T，Mazzali M，Kang D H，et al.Hyperuricemia causes glomerular hypertrophy in the rat［J］.Am J Nephrol，2003，23(1):2.

［15］Hovind P，Rossing P，Tarnow L，et al.Serum uric acid as a predictor for development of diabetic nephropathy in type 1 diabetes:an inception cohort study［J］.Diabetes，2009，58(7):1668-1671.

［16］Jalal D I，Rivard C J，Johnson R J，et al.Serum uric acid levels predict the development of albuminuria over 6 years in patients with type 1 diabetes:findings from the coronary artery calcification in type 1 diabetes study［J］.Nephrol Dial Transplant，2010，25(6):1865-1869.

［17］Rosolowsky E T，F(xiàn)icociello L H，Maselli N J，et al.Highnormal serum uric acid is associated with impaired glomerular filtration rate in nonproteinuric patients with type 1 diabetes［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2008，3(3):706-713.

［18］Ficociello L H，Rosolowsky E T，Niewczas M A，et al.，High-normal serum uric acid increases risk of early progressive renal function loss in type 1 diabetes:results of a 6-year follow-up［J］. DiabetesCare，2010，33(6):1337-1343.

［19］Siu Y P，Leung K T，Tong M K，et a1.Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid leve1［J］.Am J Kidney Dis，2006，47(1):51-59.

［20］Momeni A，Shahidi S，Seirafian S，et al.Effect of allopurinol in decreasing proteinuria in type 2 diabetic patients［J］.Iran J Kidney Dis，2010，4:128-132.

［21］Feig D I，Soletsky B，Johnson R J.Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension:a randomized trial［J］.JAMA，2008，300:924-932.

［22］李淑梅.糖尿病腎病的治療研究進(jìn)展［J］.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2011，14(7):1099-1101.

［23］劉桂麗，傅铦.老年糖尿病腎病109例臨床分析［J］.臨床誤診誤治，2010，23(10):54-55.