抗生素的發展

王燕 樊輝 李杰 宋亮亮

【中圖分類號】R978.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2014）03-01057-01

抗生素是微生物學史上最偉大的成就之一，關于抗生素的早期歷史，可追溯至古代的傳說或記載。從我國的古籍里面，可以找到很多利用微生物或其產物治療疾病的記載。例如《本草拾遺》所說蠕下蟲塵土和胡燕案土能治療瘡癰等惡疾，很可能就是利用塵土中微生物所產生的抗生物質的作用。更明確的記載是關于“曲”的應用。早在（左傳）中（公元前597年）記載說：“叔展曰：有麥曲乎？日：無?！与喔辜材魏?？”給人的印象是用麥曲可以治療消化系統的疾病。關于“曲”在醫療的應用，歷代記載甚多。根據近年的研究證明“曲”可能就是繁殖在酸敗的麥上的高溫菌“紅米霉”[1]。歐洲、南美等地在數世紀前也曾應用發霉的面包、舊鞋、玉蜀黍等來治療潰瘍、腸道感染、化膿瘡傷等疾病[2]。所以用細菌的產物治療疾病很早就有，只是那時不知有所謂細菌和抗生物質而已。直到19世紀后半葉才真正揭開了抗生素的發展序幕。

弗萊明發現青霉素是醫學研究中偶然性作用的經典事例[3]。在研究葡萄球菌的菌落形態時，他的實驗平板中偶然污染了青霉菌的一個菌落。他用放大鏡檢查了這個平板，發現青霉菌落周圍的葡萄球菌菌落被明顯溶解。許多細菌學家可能不加考慮就將污染平板扔掉，但弗萊明認為這是微生物領頑現象的一個有趣的例子，并進一步研究這一現象。于是于1929年，弗萊明將霉菌培養物的濾液中所含有的抗細菌物質叫做青霉素并予以報道。甚為可惜的是，因為無人理會弗萊明的發現，他沒有對其進行深入探討，從而暫時中斷了這項工作。進一步推動抗生素發展的是牛津大學病理學教授弗洛里（Florey）。他在1938-1939年對已知的由微生物產生的抗生物質進行了系統的研究。弗萊明的青霉素是最引起他注意的物質之一。幸運的是弗洛里得到了以錢恩（EmestChain）為首的一批優秀化學家的幫助，很快就能對青霉菌培養物中的活性物質—青霉素進行提取和純化，到1940年已經制備了純度可滿足人體肌肉注射的制品。

第二次世界大戰期間，青霉素的大規模生產成為燃眉之急，在英美科學家的協作攻關下，其大規模生產所存在的技術問題逐步得以解決。于是在短短一年中青霉素便已商品化，而且產量日益增加。正是這種有神奇療效的抗生素，在第二次世界大戰期間，使成千上萬受死亡威脅的生命得以幸存。青霉素就成為第一個作為治療藥物應用于臨床的抗生素。

瓦克斯曼（waksman1888-1978，1952年諾貝爾獎獲得者）是抗生素歷史中另一位重要人物。并于1942年，首先給抗生素下了一個明確的定義：抗生素是微生物在代謝中產生的，具有抑制它種微生物生長和活動甚至殺滅它種微生物的性能的化學物質[4]。在他和他的研究小組對土壤中的微生物區系研究多年后，1944年發現了一種新抗生素—鏈霉素，它是由灰色鏈霉菌產生的。在當時看來，它是青霉素一種非常理想的補充。青霉素作用于革蘭氏陽性菌，鏈霉素則作用于革蘭氏陰性菌以及青霉素無效的分枝桿菌。而且這兩種抗生素之間無交叉抗藥性。鏈霉素發現的更重要的意義是它改變了結核病的預后。

瓦克斯曼的成就引起人們在世界范圍內尋找土壤微生物所產生的其它抗生素，于是開始了大規模篩抗生素的時代。垃圾堆上、沃野之中，采集樣本，篩選菌種。在短短的一二十年間，相繼發現了金霉素（1947），氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、紅霉素（1952）、卡那霉素（1955）等[5]抗生素。1958年，謝漢（N.C.Sheehan）合成了6-氨基青霉烷酸，于是開辟了生產半合成青霉素的道路。

1961年，Abraham從頭抱霉菌代謝產物中發現了頭孢菌素C。由于合成化學的進展和技術難關的攻克，將頭孢菌素C水解，加上不同側鏈后，成功地合成許多高活力的半合成頭孢菌素[6]。經過一二十年的發展，頭孢菌素一代、二代、三代出現，如今，以青霉素、頭孢菌素為主體的p-內酞胺類抗生素已成為最重要的化學治療劑。在醫用藥品銷售市場上，它的消耗量已相當于所有其他抗生素量的總和[7]。抗生素家族也從最初的以青霉素和頭孢菌素為代表的β-內酰胺類逐漸壯大成為包括氨基糖苷類、大環內脂類、四環素類、多肽類、多烯類、蒽環類等的龐大家族，抗生素的使用也因其價格的降低而逐漸在世界范圍內普及。但抗生素的大規模使用，甚至在某種程度上的濫用，已經誘導產生了大量的耐藥微生物。

由病原微生物引起的感染仍然是人類健康的主要威脅。根據1998年世界衛生組織的統計資料，感染死亡人數占全部死亡人數的第二位。而在全球因感染死亡人數中，發展中國家幾乎占到二分之一。

盡管抗生素的發展大大地降低了感染的發病率和病死率，但細菌耐藥性的出現和蔓延卻嚴重影響和破壞著人類抗感染治療。

參考文獻：

[1] 馬譽激.抗生素.北京：人民衛生出版社，1965：16-17.

[2] 戴自英.實用抗生素學.北京：人民衛生出版社，1954：1.

[3] CoUardP.微生物學的發展.王龍華譯.北京：科學出版社，1985：68.

[4] WaksrnanSA.Microbial antagonism and antibiotic substances.New York：Academic Press.1945：297.

[5] 王岳.抗生素.北京：科學出版社，1988：4-5.

[6] rahamEP.ve1opmentinInd.Mierob.1974.（15）：3.

[7] 劉昌起.抗生素的發展與正確使用.臨床薈萃，1996，11（17）：719.