非霍奇金淋巴瘤合并前列腺癌、胃癌的1 例多原發惡性腫瘤病例報道

肖元元，姚曉祥，丁昭珩，黃曉東

(上海市普陀區人民醫院腫瘤科，上海 200060)

0 引言

非霍奇金淋巴瘤是起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤，該病可涉及全身多系統。近年來時有病例報道非霍奇金淋巴瘤合并有胃腸道、乳腺、泌尿生殖系及血液系統腫瘤等，但合并有2 種及以上的惡性腫瘤病例較為罕見。本文報道1 例非霍奇金淋巴瘤合并前列腺癌、胃癌的多原發惡性腫瘤病例。

1 臨床資料

患者男性，77 歲，無煙酒嗜好，因既往反復鼻塞于2011年5 月23 日行鼻咽鏡檢查示雙鼻腔充滿息肉樣物，雙側軟腭明顯突出，鼻咽部增強CT 示鼻息肉累及左側鼻咽部，兩側篩竇內壁及部分顱底骨骨質吸收破壞，頜下多發腫大淋巴結。2011 年6 月17 日全麻行鼻內鏡下雙鼻腔息肉摘除術，病理明確為鼻息肉。2011 年7 月13 日行左軟腭腫塊切除術，病理示彌漫性非霍奇金小B 細胞惡性淋巴瘤，表達CyclinD-1，符合套細胞淋巴瘤。免疫組織化學：LCA（+）、CD20（+）、BCL-2（++）、Bcl6（-）、CyclinD-1(90%++)。2011 年7 月30 日PET/CT 示雙側頸部（包括雙側頜下、頸動脈鞘周圍、兩側頸深上、中、下組）、雙側鎖骨上窩、雙側腋窩、雙側肺門及縱隔、腹腔及腹膜后、雙側腹股溝和兩側盆壁均見廣泛大小不等淋巴結影，考慮符合淋巴瘤表現，余臟器未見淋巴瘤浸潤征象。骨髓穿刺病理示增生型骨髓象，粒系、紅系、巨核系均增生活躍，未見異型細胞。遂建議患者行美羅華聯合CHOP 方案化療，但因經濟原因患者2011 年8 月3 日至2012 年1 月5 日均僅行CHOP 方案治療，共6 程。2012 年2 月復查CT 見頸部廣泛腫大淋巴結，淋巴瘤累及右口咽部、右后舌根，考慮病情進展，2012 年3 月12 日至2012 年7 月21 日共行6 次MINE 方案化療，2012 年8 月復查評估療效穩定。2013 年3 月1 日復查眼眶增強MRI 示兩眼內眥區占位（左側36×22×55mm，右側11×13×43mm），考慮淋巴瘤浸潤，鼻淚管受累與老片比較病灶略有增大，胸部增強CT 示兩側腋下、縱隔多發淋巴結較老片稍有進展，余部位病灶相仿，考慮淋巴瘤復發，2013 年3 月28 日至2013 年5 月9 日行3 療程GEMOX 方案化療，期間目測眼眶處腫塊有退縮，療效部分緩解（PR）。2013 年5 月20 日起患者左眼眶處腫塊再次增大，伴左眼分泌物增多，2013 年5 月30 日眼眶增強MRI 示左眼內眥區占位（21×25×26mm），右側鼻淚管異常強化，其余部位病灶較前縮小，療效評價病情進展， 2013 年6 月15 日至2013 年9 月25 日行4 次靜脈化療（長春瑞賓30mgD1、8，吉西他濱1.6gD1、8，奧沙利鉑250mgD1），復查眼眶增強MRI 示眼眶處腫塊退縮明顯，全身增強CT 均提示病灶有控制，臨床評定療效為PR，后長期口服沙利度胺并定期隨訪復查，影像學提示眼眶處腫塊與前大致相仿，全身CT 未見明顯病情進展，評定療效為穩定。2019 年5 月患者因發熱完善檢查示膀胱結石，前列腺增生，尿潴留，血清腫瘤標志物示PSA12.227ng/mL，fPSA1.725ng/mL，2019 年6 月12 日 行經尿道前列腺汽化切除術+經尿道膀胱結石鈥激光碎石取石術，術中見膀胱底部一枚大小約12×10mm 暗褐色結石及數枚暗褐色米粒大小的結石，兩側葉增生明顯，中葉向膀胱內稍突出，電切下前列腺50g，術后病理示“前列腺電切標本”前列腺腺癌，Gleason 評分：3+4=7 分（WHO/ISUP grade group:2），免 疫 組 化 結 果：3 號 片：腺 上 皮PSA（+），P504s（+），基底 細 胞P63（-），34βE12（-）。4 號 片：腺 上 皮PSA（+），P504s（-），基底細胞P63（+），34βE12（+），后長期使用諾雷德3.6mg 每28 天皮下注射+比卡魯胺片每日1 ?？诜委?。2020 年4 月起患者出現進行性腹脹，伴尿量減少，腹部超聲示腹腔大量積液，腹水脫落細胞學檢查提示腺癌，考慮消化道來源，免疫組化示CK7(+)、CK20(-)、Calretinin（CR）(-)、CEA(+)、WT-1(-)、,PSA(-)、PSAP(-)、TTF-1(-)、NapsinA(-)、CD163(-)。胸部CT 平掃示兩肺多發實性結節狀影，縱隔淋巴結腫大，右側多發肋骨局部骨質密度增高，考慮轉移可能，附見：胃壁增厚。進一步行胃鏡檢查示自賁門至胃體40-50cm見增殖性病變環胃腔四壁，表面壞死高低不平，賁門縮窄，考慮賁門胃體增殖性病變伴賁門不全梗阻，病理診斷為（賁門）印戒細胞癌，免疫組化示CK7(+)、CK20( 個別+)、PSAP(-)、PSA(-)、Ki-67(60%+)、,C-erbB-2(+)、CD163(-)。2020 年4月27 日至2020 年5 月25 日起共行2 療程紫杉醇90mgd1、8、15 腹腔灌注+順鉑40mgd3、10、17 靜脈化療，無惡心、嘔吐，無化療后骨髓抑制。期間復查腹部影像學未見腹腔積液，現密切隨訪復查中。

2 討論

得益于多樣化的治療方式及有效化的治療藥物，越來越多的腫瘤患者存活時間得到了極大的延長，但隨之而來的是這些幸存者面臨較高的第二甚至第三原發腫瘤發病風險。有關一些腫瘤幸存者的亞組研究發現，這些幸存者余生會發展成為第二原發腫瘤的比例可高達33%，且大多數第二原發腫瘤是致命的[1]。有統計分析發現，52%的單一原發腫瘤患者死于有且僅有的原發腫瘤疾病，然而，對于2 種及以上的多原發惡性腫瘤患者而言，13%患者死于原始腫瘤疾病，卻有超過55%的患者死于第二原發腫瘤[1]。多原發惡性腫瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMNs）是指一機體的相同或不同器官同時或先后發生的兩種或兩種以上的原發惡性腫瘤，其診斷標準必須為兩種及以上的病理學形態獨立的惡性腫瘤，且需除外原發腫瘤轉移[2]。據有關統計，MPMN 的發生率在0.73%到11.7%之間，且發病率隨著年齡增加而增長[3]。Warren 和Gates 將不同的腫瘤確診相隔時間在6 個月以內的稱為同時性多原發惡性腫瘤，超過6 個月則稱為異時性多原發惡性腫瘤[2]。Liu Z 等臨床研究發現，15,398 例惡性腫瘤中，MPMNs 有152 例，其發生率為0.99%，其中同時多原發惡性腫瘤有51 例，而異時多原發惡性腫瘤占101 例[4]。MPMN 的發生率隨著病人的年齡、性別、地域、腫瘤部位及類型各異[5]。目前有關MPMNs 的病理生理機制仍不明，但是發生的相關危險因素可能與煙酒攝入、感染、免疫抑制、遺傳以及放化療相關毒性反應等有關[6]。

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）發病率較高，居于西方及亞洲國家血液系統疾病榜首[7]。隨著單克隆抗體利妥昔單抗的問世，部分NHL 患者的治療療效獲得了大幅的提高[8]。伴隨著存活時間的延長，NHL 患者后續發展出現的第二原發腫瘤是這些幸存者發病與致死的重要原因[9]。據悉，全球NHL 患者已有386,000 例，其發病率為0.0051%，死亡率卻高達0.0025%[10-11]。引起NHL 的死因各異，先前有報道稱，在孩提時代患過NHL 的幸存者中，有愈發增高的死亡率，包括NHL、其他惡性腫瘤、心臟疾病和肺炎等[12]。一項控制了年齡、種族、腫瘤分級、疾病分期、婚姻狀況、教育水平以及收入等多變量的研究模型發現，有NHL 病史患者發展為第二原發腫瘤的風險更高[1]。有關研究發現，在阻止腫瘤的形成方面，完勝的免疫系統至關重要，治療或疾病導致的免疫系統抑制可能會增加原發腫瘤患者患第二原發腫瘤的風險[5]。近些年來有關于NHL 患者病例報道中，同時或異時發生的惡性腫瘤有胃腺癌，盲腸與乙狀結腸腺癌，非小細胞肺癌，乳腺癌，前列腺癌，腎癌，多發性骨髓瘤等[5,13-14]。本例患者為非霍奇金淋巴瘤治療后長期隨訪復查，先后被確診為合并有前列腺癌、胃癌，腫瘤發病部位不同，病理學亦各異，故多原發惡性腫瘤診斷可明確，且為異時性。對于多原發惡性腫瘤目前尚無標準的治療方案，同時性多原發惡性腫瘤需經以腫瘤科為主的多學科全面討論評估后決定手術與放化療治療先后順序，異時性多原發惡性腫瘤需根據患者的病情先后選擇對各腫瘤的有效治療方式。該病例中患者最先被確診為非霍奇金淋巴瘤，經多次化療治療后病情穩定。多次化療為后續原發腫瘤發生的高危因素，隨訪復查期間合并有泌尿系結石及泌尿道梗阻癥狀，手術標本明確為前列腺癌，后續藥物去勢+抗雄激素治療效果尚可，病程中出現腹脹癥狀，經腹水脫落細胞學檢查及胃鏡病理明確合并有胃癌，予腹腔灌注聯合靜脈化療治療后腹腔積液未再反復，整體臨床療效較滿意。

隨著越來越多的癌癥患者可長期存活，防止原發腫瘤的復發及第二原發腫瘤的發生是國家健康計劃的主要目標，因為不管何種情況的發生均耗財又費力[15]。對于原發惡性腫瘤患者的隨訪而言，第二原發腫瘤的早發現就顯得尤為重要。如臨床上有與原發惡性腫瘤的復發不太匹配的時間進程等相關發現，臨床醫師需高度警惕是否發生了第二原發惡性腫瘤。精準的隨訪復查表與患者的良好依從性能夠獲得最理想的隨訪復查結果[16]。多原發惡性腫瘤的發病率及死亡率越來越高，臨床醫師在腫瘤患者的隨訪復查過程中的角色至關重要，不僅要為每個患者制定個體化隨訪復查方案，對異常的結果也應及時解讀并追蹤溯源，及早發現并治療合并的其他腫瘤疾病，以便能及時為腫瘤幸存者制定個體化治療方案，讓腫瘤幸存者獲取更大的生存獲益。