化療導致癌癥擴散？

在得知生命只剩下最后兩個月，且任何已知的醫學知識都無法挽救他的生命時，這個名為“二號患者”的癌癥病人忍痛接受了最后兩次活體組織檢查。至此，他成為了第一個被全程跟蹤了腫瘤進化過程的人，從癌細胞第一次被發現，直到它們發生了致命的突變。

對這一系列癌細胞的染色體組進行分析，能夠幫助人們阻止它們進化出最為致命的能力：從原發腫瘤向全身擴散和轉移。一個非轉移性的原癌細胞，如何能夠轉變為失控的侵略者？“達爾文進化論的基本觀點在腫瘤中也一樣管用——遺傳變異，自然選擇，適應環境。”英國腫瘤研究基金會（Cancer Research UK）的斯旺頓教授（Charles Swanton）說道。

以“二號患者”為例，他是澳大利亞墨爾本大學黑文斯教授（Christopher Hovens）跟蹤研究的八名前列腺癌患者之一。確診后腫瘤很快被切除，然而一年半之后，癌細胞在他的膀胱重新出現，進一步的檢查又發現了兩處骨盆腫瘤。活檢結果表明，盡管擴散后的腫瘤都來自最初的前列腺腫瘤，但它們的基因構成已經完全不同了。這說明，至少有兩種完全不同的變異機制在起作用。

原發腫瘤要遷移到身體的其他組織中，它必須具有幾種突出的能力：從原發腫瘤中抽身；獨立發展壯大；沖破血管和淋巴管；逃脫免疫系統；最終，在新的地點安營扎寨。一旦它們瓦解所有屏障，病人很可能就剩下幾個月的生命了。

而在十幾個月的時間內，它們是如何進化出所有這些能力的？根據斯旺頓在倫敦大學學院（UCL）的研究，癌細胞的進化并非通過逐步積累小的突變，比如單個或幾個堿基對的突變；相反，這些能力都是通過跳躍性的染色體大突變獲得的。如同經歷了一場神秘而盛大的邪惡法術，良性或者非遷移性的腫瘤突然間成為了致命殺手。

“癌轉移是個十分復雜的過程，要說這些多方面的能力是由單一基因驅動，這不太可能。”斯旺頓說。

變異的怪獸

染色體大變異的理論歷史悠久而爭議不斷。早在1940年代，德裔美國遺傳學家戈爾德施密特（Richard Goldschmidt）就提出了“跳躍進化論”，他認為，迅速的遺傳變異是促使全新的生命特征乃至物種，在短短數代之內出現的原因，實現手段則是能夠引起顯著形態變化的突變，例如突然形成多余的肢體。這些大突變通常對生命體有害，只會形成缺乏適應能力的“怪物”。但是在某些情況下，則會形成受到環境眷顧的“幸運怪物”（hopeful monster），并由此開創新物種的先河。德裔加拿大學遺傳學家泰森（Gunter Theissen）表示，盡管進化跳躍平均每百萬年才發生一次，其重要性依然不言而喻。

在戈爾德施密特的時代，跳躍進化論因為與經典達爾文進化論相斥，受到了“漸進派”的嘲諷。當時的遺傳學家普遍認為，每個基因承擔功能有限，因此基因突變的效果微不足道，只有長期積累之后才可導致形態上的顯著變化。到了1980年代，隨著發育基因的發現，跳躍進化論才逐漸在一些植物，甚至魚類和蠅類等動物的進化上得到了印證。

斯旺頓認為可轉移的癌細胞正是通過類似的方式，成為了“幸運怪物”。事實上，近十年來的許多研究都揭示了，那些易于轉移的癌細胞，其基因組是非常不穩定的，它們常常失去或者多出一條染色體，或者發生大規模的重排，但人們一直不清楚其中的因果關系。斯旺頓通過對直腸癌的研究，找到了一些蛛絲馬跡，他認為基因組的不穩定性，正是讓癌細胞易于轉移、具有擴散性的原因。

他的研究小組首先發現，那些在錯誤的細胞分裂中成為了雙倍體，即染色體數目加倍的癌細胞，會更容易適應大規模的突變。與染色體數目正常的細胞相比，它們能夠將基因組完全重排，并且持續存活，換句話說，也就是“幸運怪物”的種子選手。

接下來，斯旺頓想知道雙倍體癌細胞對患者究竟有怎樣的作用。他研究了150名患有早期直腸癌的病人，篩選出了具有雙倍體癌細胞的病人，發現他們在兩年后癌癥復發的概率高出五倍。這個結果表明，染色體加倍正是所謂的“跳躍性進化”，這正是它們變得致命的原因。

化療為何失效

從另一方面來看，染色體加倍在大突變過程中為細胞提供了一個緩沖，這也是它們能夠存活的原因。根據新加坡科技研究局蘭卡蒂（Giulia Rancati）的說法，雙倍體癌細胞實際上為每條染色體都做了個備份，因此在大突變中，即使其中一條被刪除、移動或者重排，仍然有另外一條能夠發揮作用，降低突變帶來的負面影響。

蘭卡蒂也認為，染色體大突變作用于癌細胞進化的證據是無法忽視的，“這表明癌細胞的進化并非小的突變的累積，而是引發染色體混亂的大型突變。”她說。

就在上個月，北京大學生物動態光學成像中心的白凡副研究員發表在《美國科學院院報》上的一篇文章說，癌癥擴散的關鍵驅動因素在于一種叫做“拷貝數變異”的大型突變，一般包括一千個堿基對以上的基因大段增加、減少或者重復。11名肺癌患者的體內都出現了類似的大突變，說明這些突變幫助了癌細胞的生存和擴散。“拷貝數變異能夠影響許多基因的功能，如此大的變化會改變基因表達的路徑，從而形成對癌轉移的選擇優勢。”白凡說。

如果能夠確認癌細胞的跳躍性進化，新的治療思路和手段也會隨之產生，其中最為直接的，就是設法降低大突變的頻率。加州大學三番分校的梅利（Carlo Maley）2013年6月發表在《公共科學圖書館·遺傳學》上的一項研究表明，阿司匹林對于癌癥可能的預防作用，原因可能在于它能夠減緩拷貝數變異的頻率。

這項研究同樣也說明了，為什么化療不會對所有人起效。藥物盡管能夠殺死癌細胞，卻同時也使得幸存癌細胞的基因組變得更加不穩定，更可能發生基因組的大重組。斯旺頓表示，化療有可能制造出更多的“幸運怪物”，“我擔心，在一小部分病人身上，化療的結果也許是很可怕的。”

來自悉尼嘉萬研究所（Garvan Institute）的湯瑪斯（David Thomas）認為這是一個平衡效應，太劇烈的突變會殺死細胞，因此癌細胞需要尋找一個最佳突變程度，“這里有個中間區域，也就是對環境可適應度和基因組不穩定性之間的平衡點。”

化療的改進前景，也許就在于把基因組不穩定性推出這個區域。斯旺頓已經開始了另一項針對3500名乳腺癌患者的研究，想要弄清染色體不穩定性、化療和病人的癥狀之間的聯結點。他的研究小組將會評價染色體組不穩定性對這些病人的影響，并且觀察它隨治療變化的情況。

如果斯旺頓能找到造成染色體加倍以及其他大突變的關鍵基因，這就會成為防止癌癥惡化的重要靶點，但這還是件很遙遠的事。但至少，對癌細胞進化的進一步了解，能夠幫助改進現有的治療手段，以及解釋化療為何對某些病人無效，反而會加劇癌癥的轉移。

（來源：《新科學家》等）