中藥四妙勇安湯抗動脈粥樣硬化性疾病的研究

摘要：

四妙勇安湯為滋陰解毒活血的代表方劑，古代常用于治療脫疽之證。目前其臨床應用日益廣泛，藥理研究日趨深入。本文就四妙勇安湯抗動脈粥樣硬化性疾病的臨床應用與作用機制研究總結如下。

關鍵詞：四妙勇安湯；動脈粥樣硬化；機制

【中圖分類號】

R453 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）08-0085-01

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是多數心、腦血管疾病的重要病理基礎。它包括穩定斑塊和易損斑塊兩大類，后者破裂是引起急性臨床事件的主要內因，所以干預易損斑塊的研究對于防治急性冠脈綜合征等心腦血管病急癥、改善其預后有著極重要的價值。近年來的臨床應用已證實了四妙勇安湯能夠穩定斑塊，減少臨床急性事件的發生^[1]。本文總結近年來四妙勇安湯在臨床中的應用及抗動脈粥樣硬化性疾病的機制研究。

1 四妙勇安湯概述

四妙勇安湯為治療熱毒型脫疽的一則古方，具有滋陰解毒、活血通絡功效^[2]。此方內容最早見于華佗《神醫秘傳》，有方無名，曰：“此疾發于手指或足趾之端，先疹而后痛，甲現黑色，久則潰敗，節節脫落，……。內服藥用金銀花三兩，玄參三兩，當歸二兩，甘草一兩，水煎服。”。清末鮑相璈收載于《驗方新編·卷二》中，并將此方命名為“四妙勇安湯”，后世多用于治療脫疽。

方中重用金銀花為君，清熱解毒，玄參瀉火解毒，配甘草加強銀花清熱解毒作用，當歸活血祛瘀止痛，合玄參養血滋陰生新，四藥合用共奏清熱解毒、活血止痛之效，全方具有清養結合，毒瘀并驅的功效，是治療熱毒壅盛所致的瘡疽癰瘍的代表方劑。現代藥理學研究顯示，四妙勇安湯中含有綠原酸、阿魏酸、甘草苷和肉桂酸等化學成分[3-4]，具有顯著的抗菌消炎、抗氧化、清除自由基、降脂、免疫調節等作用[5-6]。

2 四妙勇安湯的臨床應用

目前，四妙勇安湯的臨床應用日益廣泛，范圍已經擴展至臨床內、外各科。冠心病屬中醫“胸痹”范疇，病理因素以毒、瘀、痰、虛為主，臨床治療中常以“祛瘀”和“化毒”為治療手段^[7]。周向鋒等^[8]認為病毒性心肌炎病機為邪熱留連，氣陰兩虛，采用四妙勇安湯加苦參、丹參、生黃芪治療，獲得了滿意療效。腦梗死屬中醫“中風”范疇，瘀毒、熱毒、痰毒互結，血脈閉阻，損傷腦絡，治療上以解毒為大法，輔以益氣活血養筋，祛風除痰通絡。姜鴻雁^[1]等研究認為在明確有頸動脈粥樣硬化的患者長期加服適量加味四妙勇安湯可能有助于減輕頸動脈粥樣硬化的進展，穩定斑塊從而減輕腦梗死的發病率。還有以四妙勇安湯為主方加減，治療血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化性閉塞癥、下肢深靜脈血栓，雷諾氏病，糖尿病周圍血管神經病變等周圍血管性疾病均能取得滿意的療效[9-11]。此外，以四妙勇安湯為主方加減，還可以用于痛風、強直性脊柱炎、急性胰腺炎、帶狀皰疹、結節性紅斑等疾病的治療，取得滿意的臨床療效[12-16]。

3 四妙勇安湯抗AS性疾病的機理研究

3.1 抗炎作用：

越來越多的臨床研究表明，炎癥反應貫穿了AS斑塊形成與破裂的整個過程，而炎性細胞因子在AS的發生發展中的互相作用成為AS研究中的一個新領域。吳同和^[17]以清熱解毒方劑四妙勇安湯治療不穩定性心絞痛患者，結果證實四妙勇安湯通過抑制CRP，達到拮抗炎癥反應，改善心絞痛癥狀和心電圖表現的作用。李氏等^[18]建立大鼠實驗性腹主動脈瘤模型，應用彈力纖維染色、CD68免疫組織化學染色觀察動脈壁彈力纖維的損傷、巨噬細胞的浸潤，用RT-PCR和Western蛋白質印跡方法觀察單核細胞趨化蛋白-1 （MCP-1）及基質金屬蛋白酶-2 （MMP-2）的基因表達，結果四妙勇安湯組大鼠腹主動脈的擴張、動脈壁彈力纖維的損傷、CD68陽性表達、MCP-1和MMP-2的基因表達程度均明顯降低，證實四妙勇安湯能通過抑制動脈壁炎性細胞的浸潤和相關基因的表達，對炎癥反應產生明顯的抑制作用。

3.2 抗氧化應激作用：

氧化應激（oxidative stress）與AS的發生密切相關。在AS發病過程中，細胞核因子-κB的不適當激活是引起炎癥或氧化損傷的關鍵步驟。研究表明，四妙勇安湯可降低動脈粥樣硬化家兔血脂和氧化修飾的低密度脂蛋白 （ox-LDL）水平，提高血清一氧化氮（NO）含量，其作用機制與對氧化應激反應狀態的干預有關^[19]。此外，通過高脂飼料、免疫損傷結合經股動脈球囊拉傷建立動脈粥樣硬化家兔模型，測定家兔血超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白細胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、MCP-1的含量及主動脈NF-κB的表達，結果，四妙勇安組和辛伐他汀組在各時間點能夠不同程度的調節MDA、SOD、IL-1、TNF-α、MCP-1水平及動脈壁NF-κB表達（P<0.05或P<0.01），提示四妙勇安湯能夠抑制動脈粥樣硬化家兔氧化應激及炎癥反應，以增強兔動脈粥樣硬化斑塊的穩定性^[20]。

3.3 抗凝與抑制血栓形成：

動脈粥樣硬化的發生發展，以及斑塊破裂和隨后的血栓形成中，除了炎癥反應、氧化應激參與外，血液的高凝狀態也是關鍵性因素。炎癥可以促進高凝狀態，引起局部血栓形成，血栓形成又放大了炎癥反應。陳真等^[21]進行了小鼠毛細玻管法、尾出血凝血時間法、大鼠動-靜脈血栓形成法、體外血漿復鈣時間和凝血酶原時間的研究，結果表明四妙勇安湯提取物灌胃給藥可顯著延長小鼠尾出血時間與毛細玻管凝血時間（P<0.01）、明顯抑制大鼠血栓形成（P<0.01）、四妙勇安提取物體外給藥可明顯延長血漿復鈣時間（P<0.01）及血漿凝血酶原時間（P<0.05）。體內、體外的實驗結果表明四妙勇安湯提取物具有明顯的抗凝作用及抑制血栓形成作用。

3.4 保護血管內皮：

內皮功能紊亂是動脈粥樣硬化的起始階段，也是其中心環節。血管內皮的功能與多種因子相關。劉真等^[22]通過體外培養的人臍靜脈內皮細胞（HUVEC），建立缺氧損傷模型，采用四甲基偶氮唑藍（MTT）實驗觀察四妙勇安湯對缺氧內皮細胞存活率的影響，測定四妙勇安湯對缺氧內皮細胞乳酸脫氫酶（LDH）漏出量的影響，并用免疫熒光法檢測細胞中血管內皮生長因子（VEGF）生成量的表達，結果四妙勇安湯能顯著增加 MTT 實驗中各孔吸光度值，降低LDH漏出量，增加VEGF的生成量，提示四妙勇安湯具有血管內皮保護的作用，保護缺氧的HUVEC損傷，其作用機制與增加細胞活性、降低缺氧造成的細胞毒性、增加VEGF的表達有關。

3.5 促進缺血區血管新生：

動脈粥樣硬化所造成的管腔狹窄，導致局部缺血缺氧甚至壞死，而治療性血管新生是改善缺血性疾病的有效治療方法。血管新生的第一步過程是內皮細胞的增殖，有研究認為，四妙勇安湯可能是通過調節細胞周期的作用參與了對人臍靜脈內皮細胞（ECV304）增殖的影響^[23]；同時，對四妙勇安湯進行拆方研究發現不同濃度阿魏酸均可上調血管內皮生長因子（VEGF）mRNA 的表達，且在1.0×102～104μg/L之間呈一定的量效關系，顯著促進體外培養的ECV304細胞增殖^[24]。證實四妙勇安湯可用于冠心病等缺血性疾病的治療，以促進新生血管的生成和缺血損傷組織的修復。

4 總結

目前，此方的臨床研究與基礎研究日漸深入，從抑制炎癥反應、抗氧化應激、抑制血栓形成、保護血管內皮及促進血管新生等角度研究四妙勇安湯抗AS性疾病的作用機制，體現了中醫藥多途徑、多靶點的治療效應，進一步證實了臨床以四妙勇安湯為主加減治療動脈粥樣硬化相關疾病的合理性。

參考文獻

[1]姜鴻雁，杜志剛.加味四妙勇安湯治療腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床研究[J].臨床薈萃，2008，23（15）：1120.

[2]黃瑛.四妙勇安湯在周圍血管病中的運用[J].湖北中醫雜志，2000，（4）：22.

[3]李偉東，王光寧，蔡寶昌.HPLC法測定四妙勇安湯有效部位中綠原酸阿魏酸的含量[J].中醫藥學刊，2006，24（12）：2228-2229.

[4]李偉東，王光寧.四妙勇安湯抗炎有效部位的HPLC圖譜研究[J].南京中醫藥大學學報，2006，22（5）：312-313.

[5]羅磊，郭曉園.金銀花中綠原酸的研究進展[J].農產品加工，2008（8）：60-62.

[6]Rodriguez de Sotillo DV， Hadley M.Chlorogenic acid modifies plasma and liver concen trations of： cholesterol， triacylglycerol and minerals in （fa/fa） Zucker rats[J].J Nutr Biochem， 2002， 3：717-726.

[7]王立茹.四妙勇安湯治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病60例[J].陜西中醫，2010，31（2）：131-132.

[8]周向鋒，鄭海文.加味四妙勇安湯治療病毒性心肌炎31例療效觀察[J].云南中醫中藥雜志，2000，21（2）：32.

[9]呂貴德.馬同長主任醫師治療血栓閉塞性脈管炎經驗介紹[J].新中醫，2005，30（9）：10-11.

[10]王喜周，王彬，李霞.中醫結合治療急性下肢深靜脈血栓形成30例[J].山東醫藥，2006，46（11）：58.

[11]張月興，楊蘭英.四妙勇安湯加減治療雷諾氏病的體會[J].現代中西醫結合雜志，2005，14（7）：922-923.

[12]張件云.四妙勇安湯加味治療痛風43例[J].湖南中醫雜志，2003，19（5）：36.

[13]陳德峰，郭建萍，張新芬.柳氮磺吡啶加中藥治療強直性脊柱炎24例[J].中醫雜志，2006，47（10）：769.

[14]周國立，焦麗芝.四妙勇安湯治療急性胰腺炎療效觀察[J].遼寧中醫雜志，2004，31（10）：860-861.

[15]史巧英.加味四妙勇安湯治療帶狀皰疹127例[J].光明中醫，2006，21（9）：84-85.

[16]李青松，黎紅梅，楊軍.四妙勇安湯加味聯合龍珠軟膏治療結節性紅斑療效觀察[J].中華中醫學雜志，2006，30（4）：338.

[17]吳同和.清熱解毒法對不穩定性心絞痛患者C反應蛋白的影響[J].吉林中醫藥，2006，26（11）：43-44.

[18]李大勇，袁明殿，鄭巧楠，等.四妙勇安湯對實驗性腹主動脈瘤生長的抑制作用及機理[J].中華中醫藥學刊，2009，27（10）：2161-2163.

[19]張軍平，李明，李良軍，等.四妙勇安湯對實驗性動脈粥樣硬化模型兔血清ox-LDL、NO及MPO的影響[J].中醫藥通報，2009，8（2）：53-54.

[20]張軍平，許穎智，李明，等.四妙勇安湯對動脈粥樣硬化模型兔氧化應激及炎癥反應的影響[J].中醫雜志，2010，51（1）：72-74.

[21]陳真，蔣建勤，于忠曉.四妙勇安提取物對血液凝固和血栓形成的影響[J].中國藥科大學學報，1999，30（6）：441-443.

[22]劉真，魏運湘，于慧卿.四妙勇安湯對缺氧人臍靜脈內皮細胞的影響[J].中國中醫藥信息雜志，2010，17（5）：31-33.

[23]王筠，袁卓，張軍平.四妙勇安湯對人臍靜脈血管內皮細胞ECV304的增殖作用[J].中華中醫藥學刊，2007，25（9）：1818-1820.

[24]王筠，袁卓，張軍平.阿魏酸對人臍靜脈血管內皮細胞ECV304的增殖作用[J].中醫藥學報，2007，35（3）：4-6.