替米沙坦不同給藥時間治療非杓型高血壓患者對照分析

[摘要] 目的 探討分析替米沙坦在不同的時間點給藥治療非杓性高血壓患者的療效及不良反應。方法 嚴格篩選170例輕、中度的非杓型高血壓患者，按照隨機數字表法隨機分為晨服藥組（83例）、晚服藥組（87例），兩組患者均給予相同劑量的替米沙坦（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）進行治療。晨服組是于早上8點一次性給予患者80 mg的替米沙坦；晚服藥組是于夜8點一次性給予患者80 mg的替米沙坦，兩組患者服藥頻率均為1次/d。連續給藥12周后檢測兩組患者的動態血壓來衡量患者晝夜血壓節律的差異。 結果 兩個實驗組都有患者由非杓性高血壓逐漸轉變為杓性高血壓，晨服藥組的轉變率為21%，晚服藥組的轉變率為53%，且兩組之間差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者在服用替米沙坦期間都出現了不良反應，但不良反應輕微，無需進行特殊的治療，兩組之間不良反應的發生率差異無統計學意義。 結論 該研究表明替米沙坦能夠顯著地治療非杓性高血壓，且在晚間服用藥物的效果更佳，為臨床用藥時間的選擇提供有效的參考。

[關鍵詞] 非杓性高血壓；替米沙坦；給藥時間；療效；不良反應

[中圖分類號] R969 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）09（c）-0008-03

在生理條件下人的血壓變化呈現晝夜節律性，即在清晨9：00—11：00 和下午 4：00—6：00達到最高水平（雙峰），在凌晨2：00～4：00出現最低值（一谷），且夜間血壓往往較白晝低10%～15%，我們稱此變化趨勢形成的曲線為“杓型（dippers）曲線”。根據血壓是否具有“雙峰一谷”的節律性變化規律，原發性高血壓患者可分為杓型、非杓型 （ non-dippers）、反杓型 （ reverse - dippers）和深杓型 （ extreme-dippers） 等。非杓型患者血壓晝夜節律現象不明顯，甚至完全消失，約占原發性高血壓人群的20%。由于此型患者的血壓長期處于高位且晝夜壓差（<10%）較杓型患者小，所以更易發生靶器官損害，其中高血壓并發癥如左心室肥厚、腦卒中、高血壓腎病風險更是大大升高[1-2]。因此，合理使用藥物在降低患者血壓的基礎上，更要逆轉患者非杓型血壓，這樣才能使靶器官得到最大限度保護，預防心腦血管事件的發生。隨著近年來血壓動態監控技術在臨床的普及，時間治療學（也稱時辰治療學）逐漸成為新興的熱門學科。該學科通過對人體本身時間生物學特點的研究，指導用藥環節，使得藥物的作用時間與疾病的發生節律彼此一致、協調，從而取得最佳治療效果。該研究以此為基礎，觀察了170例非杓型高血壓患者在不同時間段服用經典非肽類血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（Angiotensin Ⅱ Receptor Blockers，ARB）替米沙坦后血壓的變化[5]，進而深入探討使用替米沙坦治療非杓型高血壓患者的最佳給藥時間，為臨床治療非杓型高血壓患者提供有力的參考[6]。

1 資料與方法

1.1 篩選標準

參照《中國高血壓防治指南（2005版）》和《中國高血壓防治指南（2009版）》高血壓標準，患者的舒張壓（DBP）≥90 mmHg，收縮壓（SBP）≥140 mmHg，或患者24 h舒張壓≥80 mmHg及收縮壓≥130 mmHg。根據以上標準，從在該院就診的患者中選取170例輕度、中度高血壓患者，且這些患者在來該院治療前沒有服用抗高血壓藥物或在兩周前已停止服用抗高血壓藥物，170例患者經嚴格體檢不存在干擾實驗的特征。通過對患者24 h的動態血壓監測確診患者為非杓性高血壓。

1.2 確定血壓范圍及監測指標

一般的高血壓患者服藥后能夠降至140/90 mmHg以下，年齡>65歲的老年患者收縮壓能夠降至150 mmHg 以下；該實驗主要研究在不同時間給予患者替米沙坦后患者晝夜節律及血壓的變化，同時監測患者服藥后的各種不良反應及不良反應發生率。

1.3 患者基本資料

共有170例患者符合篩選標準，有103例男性患者，67例女性患者，且其平均年齡為（57.68±8.69）歲。將這170例非杓性高血壓患者隨機分為晨服藥組（83例）和晚服藥組（87例），兩組患者的基本資料如：年齡、性別、體質指數（BMI）、糖尿病、高血壓患病時間等差異無統計學意義（P>0.05），其中晨服藥組男女比例53∶30，晚服藥組男女比例51∶36，見表1。

表1 兩組患者基本資料的比較（x±s）

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1.4 治療及實驗方法

兩組患者均給予相同劑量的替米沙坦（商品名：美卡素，Boehringer Ingelheim International GmbH生產，80 mg/片）進行治療。晨服組是于早上8點一次性給予患者80 mg的替米沙坦；晚服藥組是于夜8點一次性給予患者80 mg的替米沙坦，兩組患者服藥頻率均為1次/d，連續治療12周。采用監測兩組患者動態血壓的方法來研究不同時間點給藥后的血壓變化。白天血壓記錄的時間設定為早晨6點至9點，夜間血壓記錄的時間設定為晚9點至第2日早晨6點，自動監測血壓間隔時間設為白天30 min/次，夜間60 min/次，動態血壓監測得到的有效讀數在88%以上，可以基本保證每次監測到的讀數有效可用，使用專業分析動態血壓的軟件對動態血壓數據分析處理。

1.5 療效分析

根據收縮壓晝夜差的百分比值來判定患者血壓節律的形態，收縮壓晝夜差百分比值≥10%～20%的為杓性高血壓，收縮壓晝夜差百分比值<10%的為非杓性高血壓。該研究所選擇為中老年高血壓患者，主要是收縮壓升高，因此根據以上判定標準來判定患者血壓節律的形態。

1.6 統計方法

使用統計軟件SPSS10.0 對數據進行統計分析，用（x±s）來表示計量資料，計量資料如是正態分布使用t檢驗統計。使用χ2檢驗計數資料。

2 結果

①晨服藥組患者與晚服藥組患者血壓晝夜節律變化經過嚴密地監測，兩組患者在給予替米沙坦治療后，分析nSBP、nDBP發現晨服藥組與晚服藥組之間差異有統計學意義（P<0.05），而24 h SBP、24hDBP、dSBP、dDBP差異無統計學意義（P>0.05），見表2。②晨服藥組患者于晚服藥組患者由非杓性高血壓轉化為杓性高血壓的比例 兩個不同時間點的給藥方式都能夠使得部分患者有非杓性高血壓轉變為杓性高血壓，但是晚服藥組轉變比例（53%）明顯高于晨服藥組比例（21%），且兩組之間差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩種時間點服藥后患者高血壓類型轉變比例（x±s）

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2.3 兩組患者不良反應發生率

兩組患者對替米沙坦耐受性相對較好，不良反應發生率相對較低，所發生的不良反應輕微，經過患者休息調整均快速恢復，無需特殊的治療。比較兩個實驗組的不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=0.3193，P>0.05），見表4。

3 討論

近些年來心血管疾病的發病率越來越高，心血管疾病與血壓的節律變化聯系密切，然而非杓型高血壓晝夜的差異不大，近來相關研究證實，持續的高血壓容易引起心血管的重大損害。相對而言，杓型高血壓晝夜血壓差異較大，夜間血壓明顯低于白天，故造成心血管損傷的風險較非杓性高血壓更小[3-4]。如能將非杓性高血壓轉化為杓性高血壓即能有效地降低高血壓患者心血管系統的損傷，可以作為治療非杓性高血壓的一個有效的策略。非肽類ARB藥物替米沙坦，能夠安全、持續地降低患者血壓，且能保護患者臟器，因此在臨床上被廣泛使用。

血壓節律和類型可以發生轉換，已經有研究認為在血壓峰值前給藥可以起到最佳的降壓療效，且控制血壓更加平穩、有效，因此不同給藥時間的療效理論上存在差異[7]。替米沙坦是一種非肽類ARB制劑，可高選擇性作用于血管緊張素ATI受體，半衰期可高達48 h，單次給藥作用可持續24 h以上，且耐受性良好，可以平穩有效降壓，保護多種靶器官，改善患者心功能，并調節代謝功能[8]。該文的研究結果表明，替米沙坦能夠有效的降低兩組患者的血壓，然而在不同的時間點給藥，效果不盡相同，晚服藥組患者向杓性高血壓轉變的趨勢相對于晨服藥組更為明顯，有效地減少了非杓型高血壓的患者所占比例，從而降低非杓型高血壓對心血管帶來損害的風險，與類似研究結果相似[9]。分析原因晚間服藥可使替米沙坦藥物血漿濃度峰值與血壓峰值達到同步，這一同步顯然可以促進替米沙坦控制血壓的臨床療效，且使得替米沙坦降壓作用更為平穩和安全，因此該研究結果支持對于非杓型高血壓患者晚間服藥更為推薦，可以獲得更好的結果，與類似研究觀點一致[9]。

綜上所述，替米沙坦不同給藥時間對于非杓型高血壓患者的血壓影響存在差異，晚服藥組患者的臨床療效優于晨服藥組，且耐受性并無顯著差異，因此替米沙坦應當推薦非杓型高血壓患者晚間服藥，可以收到更佳的臨床療效。然而長期療效仍需要繼續觀察，是否可以進一步保護患者的臟器功能并調節機體代謝功能值得驗證。但無疑該研究可以作為臨床中使用替米沙坦治療非杓性高血壓的一個有力的參考。

[參考文獻]

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[8] Gosse P，Lasserre R，Minific C， et al.Blood pressure surge on rising hypertens[J].Hypertension，2009，22：1113-1115.

[9] 趙艷，韓寧，趙洪民.替米沙坦不同給藥時間治療各種高血壓類型療效研究[J].中國全科醫學，2011，14（4）：1101-1103.

（收稿日期：2014-06-18）