白癜風患者T 細胞亞群相關研究進展

摘要：白癜風是一種常見的色素脫失性皮膚病，其病因復雜，發病機制尚未完全明確。近年來的研究表明，細胞免疫與白癜風的發病發展關系密切。異常分布的CD4+ T 細胞、CD8+ T 細胞、黑素特異性T 細胞及細胞因子在白癜風的發病與黑素細胞損傷和凋亡過程中發揮著重要的作用。

關鍵詞：白癜風；T 細胞亞群；細胞免疫

白癜風是一種常見的后天性色素脫失性皮膚病，表現為慢性的皮膚白斑，包括局限型、節段型、肢端顏面型、散發型和泛發型等五型，有穩定期及進展期等2個期。通常在兒童期或青年期發病，20歲前發病者占50%。白癜風的發病率呈逐年上升趨勢，嚴重影響了患者的生活質量。其發病機制目前仍不完全清楚，現認為白癜風的發病主要有自身免疫、遺傳缺陷、精神與神經化學因子、黑素細胞自身破壞， 氧化過激自由基因素及微量元素失衡等學說。黑素細胞的破壞在白癜風的病理中占主要地位。免疫機制是導致白癜風發病的重要因素。

免疫與白癜風的關系日益引起重視，從臨床表現及有關檢測指標觀察到：①白癜風患者伴發自身免疫病或自身免疫病伴發白癜風的比率較正常人高；②白癜風患者的同形反應率高，目前認為同形反應可能屬于一種自身免疫現象；③白癜風組織切片檢查發現淋巴細胞或單核細胞浸潤，而這兩種細胞與免疫功能有關；④白癜風患者血液內發現抗黑素細胞抗體；⑤糖皮質激素治療白癜風多能取得療效，而且在白斑好轉，消失的同時，血液中異常的免疫指標也隨之好轉或恢復正常。

近年來人們開始關注白癜風的細胞免疫現象，即由體內T 淋巴細胞發揮特異性免疫效應所致的黑素細胞破壞或損傷。

本文就以細胞免疫中T 細胞亞群相關最新研究進行闡述，為白癜風的基礎研究與免疫治療提供新的思路。

T 細胞是免疫細胞的重要組成部分，是皮膚免疫的主要效應細胞，可以通過不同的途徑導致黑素細胞的破壞，與白癜風的發病存在相關性。T 細胞及其亞群與白癜風相關的發現來源于臨床上觀察到白癜風患者常有T 細胞及其亞群的數量和功能的改變。在白癜風白斑區，皮膚黑素細胞喪失的同時，常常伴隨著CD4+T 淋巴細胞和CD8+ T 淋巴細胞的浸潤。白癜風患者皮損區CD4+和CD8+T 淋巴細胞水平、CD4+/CD8+比值均高于對照組。然而，在血液中，其報道各不相同。Pichler 等人報道對照組和白癜風患者組淋巴細胞亞群的絕對和相對計數均在正常范圍內，白癜風患者組CD4+/CD8+T 細胞平均比例升高。而Gunduz 等人則報道與對照組比較，白癜風患者CD4+/CD8+T 細胞 比值顯著降低。如上所提血液中CD4+/CD8+ T 細胞比例的報道有差別，還有先后有BROWN AC，等，GRIMES PE，等，SOUBIRAN P，等，HALDER RM，等，D'AMELIO R，等，HANN SK，等，ABDER MB，等，葉蓉，等，李騰蛟，等人做過白癜風患者外周血T 淋巴細胞亞群的檢測。多數的研究顯示，白癜風患者外周血淋巴細胞計數和分類存在異常，大部分學者傾向CD4+/CD8+ T 細胞比值下降，但結果多不統一，可能和研究者所選取的觀察對象，研究方法，所研究的白癜風患者的類型、病期及他們所處的環境不同有關。T 細胞是在胸腺中發育成熟的淋巴細胞，可以介導細胞免疫應答，并輔助機體針對T 細胞依賴性抗原產生體液免疫應答。T 細胞根據不同的分類方法分成T 細胞亞群，如根據表面CD8 和CD4 分子的表達分為CD8+T 細胞和CD4+T 細胞；根據其免疫效應功能可分為輔助性T 細胞（Th）、細胞毒性T 細胞（cytotoxic lymphocyte， CTL）和調節性T 細胞（Treg）。目前就白癜風發病中的相關T 細胞亞群研究的焦點和活躍點主要是CD8+T 細胞、CD4+T 細胞和調節性T 細胞等。下面就這幾種T 細胞亞群中CD8+T 細胞、CD4+T 細胞在白癜風發病中的作用進行綜述。

1 CD8+T 細胞

CD8+T 細胞活化后的效應細胞主要是細胞毒性T 細胞，具有細胞毒性作用，可以特異性殺傷靶細胞。CD8+的CTL（細胞毒性T 細胞）介導的細胞免疫反應可能是白癜風的發病機制中一個重要的終效應機制，即CD8+T 細胞介導細胞間的免疫反應，在皮膚免疫中有重要的作用。CD8+T 細胞可以特異性殺傷黑素細胞，在白癜風發病進程中占有重要的地位。

CD8+T 細胞與白癜風發病的主要機制是CD8+T 細胞針對黑素細胞自身抗原的細胞毒性作用，從而導致的黑素細胞損傷和破壞。同時白癜風患者易伴發甲狀腺疾病、Addison 病、系統性紅斑狼瘡、惡性貧血、自身免疫性內分泌綜合征、重癥肌無力、斑禿、糖尿病、風濕性關節炎、銀屑病等自身免疫性疾病，除此之外，白癜風患者血清中檢測到抗核抗體，抗胃壁細胞抗體等提示白癜風是自身免疫性疾病。并應用類固醇和他克莫司等免疫抑制藥物局部治療后的顯著臨床療效、動物模型相關研究、都支持自身免學假說。很多學者認為自身免疫是白癜風發病機制中的一個重要因素。

白癜風自身免疫學說認為是白癜風患者體內存在黑素細胞自身抗原，導致自身反應性T 淋巴細胞的產生。通過細胞毒性作用，自身反應性T 淋巴細胞針對黑素細胞自身抗原產生持續性的殺傷，導致黑素細胞的破壞和凋亡，從而引發白癜風。目前公認的黑素細胞自身抗原主要有T 細胞識別的黑色素瘤抗原-1 （melanoma antigen recognized by T cell-1， MART-1）、糖蛋白100（Glycoprotein100，gp100）和酪氨酸酶等。

白癜風患者體內的黑素細胞自身抗原同樣也存在黑素瘤中，稱為黑素瘤相關抗原（melanoma-associated antigens，MAAs）。腫瘤特異性CD8+T 細胞可以導致人類黑素瘤的動物模型出現自發性白癜風。免疫療法治療黑素瘤的不良反應之一是出現白癜風樣皮損。 Gwendolen 等證實在體內或體外實驗中，細胞毒性T 細胞對黑素瘤細胞和黑素細胞的MAAs的反應程度都是相同的，提示針對MAAs 的CD8+CTL 細胞免疫應答既是白癜風患者出現色素脫失，也是免疫治療黑素瘤出現白癜風樣皮損的主要原因。

以上表明針對黑素細胞上的特異性抗原，如MART-1、gp100 和酪氨酸酶的CTL 細胞毒性作用是導致白癜風的發病的重要因素。

除了黑素細胞自身抗原特異性CD8+ CTL，白癜風皮損外周圍浸潤的T 細胞也可以通過細胞毒性作用來殺傷正常皮膚的黑素細胞。還可以由抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（antibody dependent cell cytotoxicity，ADCC）造成黑素細胞的破壞，其抗體是黑素濃集素受體（melanin concentrating hormone receptor，MCHR）自身抗體，與IgG 結合后產生破壞黑素細胞作用。

2 CD4+T 細胞

CD4+T 細胞效應受MHCⅡ類分子的限制，活化后的效應細胞主要是Th 細胞，其作用主要與Th 細胞分泌的細胞因子有關。目前認為多種細胞因子與白癜風的發病有關，這些細胞因子可通過調節固有免疫和適應性免疫作用于黑素細胞，或通過直接凋亡作用引起黑素細胞的殺傷，都可導致白癜風的發生。由于CD4+T 及細胞因子在白癜風發病機制中的重要作用，某些細胞因子的拮抗劑被開發作為治療白癜風的新型藥物。活化后的CD4+T 細胞分泌多種細胞因子，如白細胞介素-2（interleukin-2， IL-2）、白介素-6（interleukin-6，IL -6）、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子2 （granulocyte -macrophage colony-stimulating factor ， GM - CSF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor， TNF-α）等，這些細胞因子在其他細胞也有一定的分泌，但CD4+T 細胞是其主要的來源細胞。通過檢測白癜風患者外周血中的細胞因子，發現白癜風患者血液中存在細胞因子的異常，如白癜風患者IL-6 和IL-2 水平比正常人顯著升高，干擾素-γ（IFN-γ）水平顯著低于正常人。

白癜風患者皮膚組織中TNF- α 水平與臨床參數直接關聯。TNF-α 可通過各種凋亡途徑誘導和破壞黑素細胞并抑制黑素細胞干細胞的分化，所以抗TNF藥可能是白癜風的有效治療藥物。

此外，細胞因子受體在白癜風的發病中也有一定的作用。白癜風患者血清可溶性IL-2 受體（soluble interleukin-2receptor， sIL-2R）表達比正常人群明顯增高，且病程較短的患者水平更高，說明IL-2 的敏感性在白癜風發病的早期有重要作用。sIL-2R 水平在其他自身免疫疾病中常有顯著增加，證明了白癜風的發病與自身免疫之間的關系。

除了通過分泌和影響細胞因子，CD4+T 細胞也可以輔助介導體液免疫。Teresa 等通過小鼠模型的建立證明了針對黑素細胞新抗原的CD4+T 細胞依賴性自身免疫可以導致白癜風。殺傷性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）基因敲出后白癜風發展為程度比較嚴重的白癜風，這種抗原是與T淋巴細胞耐受有關的免疫調節劑，通常表達在CD8+ 和CD4+T 細胞。敲出CTLA-4誘導和獲得CD8+T 細胞的效應器，使CD4+ T 細胞失衡。Yamauchi等研究發現自發性CD4+ T淋巴細胞減少癥和自身免疫性白癜風有相關性，CD4+T淋巴細胞的反應異常與白癜風相關。

此外，CD4+CD25+Foxp3+T 細胞是調節性T 細胞，可以抑制CD4+及CD8+的T 細胞的活化與增殖，起到免疫負調節作用，參與免疫耐受。白癜風患者外周血中CD4+ CD25+Foxp3+T 細胞

減少，有學者提出免疫耐受的破壞可能在白癜風發病中起作用。

3 結語

白癜風人體免疫功能發生一定的紊亂，一般表現為細胞免疫功能低下及體液免疫功能亢進，而黑素細胞的破壞可能主要是由T 淋巴細胞介導或直接執行的，提示細胞免疫在白癜風發病機制中的重要作用。白癜風的細胞免疫學證據主要表現在患者外周血CD4+T 細胞下降，而皮損局部浸潤卻以CD8+T細胞為主，這可能和CD8+T細胞需要依賴于CD4+T 細胞先活化的經典途徑有關，然而局部CD8+T細胞的某些分布模式提示存在CD8+和黑素細胞間的直接作用的可能，CD8+T 淋巴細胞可能是主要的效應分子。然而仍需要論證導致外周血和皮損中CD4+ /CD8+ T 細胞比率相反的原因。隨著研究的進一步深入，這些不一致的地方也許能為人們在白癜風早期診斷及治療方法上提供線索。總之，在分子生物學進一步發展的背景下，隨著對白癜風細胞免疫機制的深入研究，將為白癜風診療提供新的有效方法。白癜風的發病機制中，T 細胞及其不同亞群的參與可能發揮著重要的作用。

其機制可能是：黑素細胞表面特異性抗原的存在，使CD4+T 細胞和CD8+T 細胞的增殖和活化增加，分泌不同的細胞因子，這些細胞因子可以直接導致黑素細胞的凋亡或通過刺激其他免疫細胞的增殖活化產生殺傷黑素細胞的作用。而CD8+T 細胞針對黑素細胞自身抗原的細胞毒性作用是黑素細胞破壞的一個重要原因。自身反應性T 細胞數量和活性明顯增加，促進了T 淋巴細胞對黑素細胞的免疫反應，加劇黑素細胞的破壞和凋亡。

白癜風免疫發病機制非常復雜，T 細胞免疫是導致黑素細胞減少、喪失的直接和終末的因素。T 細胞及其亞群在白癜風中的作用機制的研究目的及意義是對白癜風的病情評估、病因分析，治療、預后等都可以有確切的指導作用。繼續深入了解白癜風的細胞免疫機制尤其是白癜風與T 淋巴細胞亞群相關研究是十分迫切和必要的。

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編輯/哈濤