自噬與卵巢癌的研究進展

摘要：細胞自噬（autophagy）是將細胞內受損、變性或衰老的蛋白質以及細胞器運輸到溶酶體進行消化降解的過程。近期研究發現自噬不僅對細胞內自我平衡調節起著重要作用，而且在腫瘤的發生發展中起著雙刃劍的作用。研究自噬的分子機制以及自噬與卵巢癌的關系對卵巢癌防治有重大意義。

關鍵詞：自噬； 卵巢癌； 治療

卵巢癌是一個致命性的疾病，在婦女腫瘤死亡率中排在第五位，而在婦科腫瘤中排列第一[1]。早期診斷的困難，休眠期的持續以及藥物的抵抗使得腫瘤復發，這些都是高死亡率的主要原因[2]。在近30年來醫學界在這一領域都沒有取得重大的進步[3]。目前很多研究都認為休眠期的發生以及放化療的抵抗是由于腫瘤細胞自噬機制失常所導致的，所以調節這一過程的蛋白被認為可以作為抗腫瘤的治療靶點[4]。

1 自噬

自噬（autophagy）是在1962年Ashford和Porter發現細胞內有\"自己吃自己\"的現象后提出的。人體中生理和病理生理過程如生長發育、成熟老化和感染性疾病均存在自噬性降解[5，6]，提示自噬是細胞的一種保護機制。但有研究發現在某些環境下如大量細胞損傷時，尤其是在細胞凋亡機制受到抑制時，自噬表現為與細胞死亡相關。因此，自噬是否具有程序性死亡機制仍存在爭議

自噬分3種類型：大自噬、小自噬和分子伴侶介導的自噬。自噬體的形成過程包括七個獨立的步驟：誘導或者是降解物的選擇或者包裝；聚集；分隔膜的延伸；自噬體形成；與溶酶體融合形成自噬溶酶體；內容物的降解；以及代謝物質的釋放再循還[5]。致癌基因和抑癌基因可以影響自噬通路，自噬的變化在腫瘤發生惡變過程中起著重要作用。腫瘤細胞可以看作是一個器官，實體腫瘤尤其是腫瘤的中心部分沒有足夠的血供，成為一個缺氧和營養缺乏的區域，形成了一個代謝壓力的微環境。饑餓加速自噬的發生，補充缺少的營養物質能增加腫瘤細胞生存的機會，研究推測在這個階段抑制自噬可以阻止腫瘤的發展。但也有研究發現在凋亡存在的情況下，自噬具有抗腫瘤性，可以限制更進一步的基因組損傷導致更多的侵襲性腫瘤的發生[7]。

2 自噬在卵巢癌中的研究進展

卵巢癌為女性常見病，死亡率高，分子靶向治療藥物較少，研發高效低毒的靶向新藥意義重大。細胞自噬維持著細胞內穩態和生長，可能成為抗癌藥物作用的關鍵靶點。

誘導自噬的產生可以增強某些藥物對腫瘤的治療效果，如康普立停可以誘導自噬的產生治療結腸腺癌[8]。紫檀芪能同時誘導乳腺癌細胞中凋亡，細胞周期阻滯和細胞保護性自噬[9]。同時自噬抑制劑氯喹和其類似物羥化氯喹也顯示其具有治療癌癥的潛在能力，甲硫蒽酮有誘導干擾溶酶體作用和抑制自噬誘導凋亡的作用[10]。

包括卵巢癌在內的很多惡性腫瘤常用的基礎化療方案都是以順鉑為主，張石云等研究發現順鉑干預卵巢癌SKOV3細胞后，自噬率和凋亡率均增加，自噬蛋白Beclin1，LC3-Ⅱ和凋亡蛋白caspase9，caspase3表達均增強，順鉑不僅可誘導卵巢癌SK-OV3細胞凋亡，而且可誘導卵巢癌SKOV3細胞自噬性死亡[11]。 張潔等也發現順鉑作用下， 卵巢癌耐藥細胞A2780/DDP的自噬活性明顯增強，而敏感細胞A2780自噬活性無明顯增強。順鉑誘導耐藥卵巢癌細胞發生凋亡的能力較親代敏感細胞降低，在其發生過程中，反應性自噬活性增強可能與其順鉑耐藥性的形成有關，提示對腫瘤細胞的自噬水平進行監測及調控可能為逆轉卵巢癌鉑耐藥提供新的思路[12]。

ARHI（Aplasia Ras homolog member I ，DIRAS3）是抑癌基因，它可以下調60%的卵巢癌發生，在正常生理情況下DIRAS表達可以抑制增殖，降低死亡，誘導凋亡。Lu等研究發現DIRAS3可以調節自噬起始復合物（autophagosome initiation complex， AIC），并且誘導經過化療后營養匱乏區域的幸存卵巢癌細胞發生自噬[13]。

沈揚等用免疫組化法檢測良性卵巢腫瘤、交界性卵巢腫瘤及上皮性卵巢癌組織的微管相關蛋白LC3和自噬基因Beclin1表達，結果顯示良性腫瘤組以及交界性卵巢腫瘤組LC3和Beclin1的陽性率都明顯高于上皮性卵巢癌組。LC3和Beclin1在上皮性卵巢癌中的表達下調，自噬活性的改變可能與上皮性卵巢癌的發生、發展相關 [14]。鄧琦程等也發現正常卵巢組織和良性卵巢腫瘤中Beclin1和Atg5的mRNA和蛋白表達明顯高于上皮性卵巢癌組織， Beclin1和Atg5在上皮性卵巢癌組織中的表達下降，上皮性卵巢癌發生、發展可能與自噬相關基因Beclin1和Atg5自噬活性的抑制有關[15]。王福萍等也認為上皮性卵巢癌發生、發展可能與自噬相關基因Beclin 1自噬活性的抑制有關[16]。衡曉潔等發現小豆蔻明（Cardamonin，CAR）能夠抑制SKOV3細胞增殖，誘導細胞自噬，促進細胞凋亡。CAR有望成為卵巢癌藥物治療的先導化合物[17]。拓撲替康對卵巢癌OVCAR3細胞有顯著抑制作用并能夠誘導其發生自噬，誘導自噬性細胞死亡可以提高拓撲替康對OVCAR3細胞的抗腫瘤作用[18]。 紫杉醇可誘導體外對人卵巢癌細胞株HO-8910發生自噬。其作用機制可能與上調自噬相關基因表達和抑制自噬負調控PI3K-Akt信號轉導通路有關 [19]。

但是也有研究發現誘導自噬在卵巢癌中必不只有保護性作用，抑制自噬也有對卵巢癌的發生發展以及治療有重要作用。Wang等研究發現自噬在卵巢癌治療中對順鉑的抵抗起著重要作用，研究發現ERK誘導的自噬可以導致順鉑耐藥發生，提示我們可以通過抑制自噬機制來克服順鉑的耐藥性[20]。吳小華等認為卵巢癌DDP耐藥性的形成可能與自噬水平增高有關，抑制細胞自噬可以增強卵巢癌細胞耐藥株SKOV3/DDP細胞對順鉑（cisplatin，DDP）的敏感性[21]。

3 結論

自噬作為細胞內的降解系統，保持細胞內的平衡調節，是低等真核生物分化所必須的，并且在哺乳動物生長發育過程中保持生長增殖的作用。自噬既可以促進腫瘤細胞生存又可以促進其死亡，自噬不僅與腫瘤的基礎研究有關，而且和臨床治療密切相關。大多實驗研究認為自噬是細胞保護性機制，但也有許多研究證明在某些特定的環境下尤其是凋亡被抑制的情況下，自噬是死亡的前奏。在卵巢癌中誘導自噬可以促使腫瘤細胞死亡可以增加化療藥物的敏感性，同樣抑制自噬也可以有增強治療的效果。因此研究自噬機制和自噬體形成給疾病的治療帶來了巨大的潛力。

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編輯/許言