伴中央顳區(qū)棘波的兒童癲癇研究進(jìn)展

摘要：伴中央顳區(qū)棘波的兒童癲癇是兒童時(shí)期常見(jiàn)的癲癇綜合征之一，該病與年齡及睡眠密切相關(guān)，發(fā)病高峰為5～10歲，多數(shù)患兒預(yù)后良好，少部分患兒病程中可轉(zhuǎn)變?yōu)樽儺愋汀?duì)于該病是否需要抗癲癇藥治療，哪些病人需要治療、療程等尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)就目前有關(guān)伴中央顳區(qū)棘波的兒童癲癇的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：癲癇；運(yùn)動(dòng)性；腦電圖；治療應(yīng)用

伴中央顳區(qū)棘波的兒童癲癇（Benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes，BECTS）是小兒癲癇中常見(jiàn)的類型，為兒童時(shí)期常見(jiàn)的癲癇綜合征之一，發(fā)病率占小兒癲癇的15%～20%。發(fā)作多與睡眠相關(guān)，發(fā)病高峰為5～10歲，99%的患者在17歲前發(fā)作停止[1]。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1958年Nayrac和Beaussart首先證實(shí)并對(duì)該病進(jìn)行了報(bào)道。1984年后國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟正式將該病列入癲癇和癲癇綜合征的國(guó)際分類，并于1989年公布了該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①起病年齡3～13歲；②發(fā)作的基本類型為簡(jiǎn)單部分性發(fā)作，大部分發(fā)作與睡眠密切相關(guān)；③腦電圖棘波灶位于中央、顳區(qū)（Rolandic區(qū)）；④起病前無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)異常或智力缺陷，顱腦影像學(xué)檢查無(wú)相應(yīng)部位的器質(zhì)性改變。有文獻(xiàn)[3]報(bào)道，1%～7%的BECTS患者病程早期符合BECTS診斷標(biāo)準(zhǔn)，但病程演變過(guò)程不典型，稱為不典型或變異型BECTS，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)不典型BECTS尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，張?jiān)氯A[4]認(rèn)為不典型BECTS的特點(diǎn)包括：①病程早期符合典型BECTS的臨床特點(diǎn)；②病程中出現(xiàn)新的發(fā)作類型（負(fù)性肌陣攣、不典型失神）和/或口咽部運(yùn)動(dòng)障礙；③腦電圖顯示Rolandic區(qū)局限性放電，清醒期及睡眠期均明顯增多，部分達(dá)到睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)（Electrical status epilepticus during sleep，ESES）；④起病后可出現(xiàn)輕度認(rèn)知損傷。Kramer[3]和Tovia等[5]提到的BECTS不典型表現(xiàn)則包括兒童不典型良性局灶性癲癇、良性Rolandic癲癇持續(xù)狀態(tài)、Landau-Kleffner綜合征和伴慢波睡眠期持續(xù)性棘慢波發(fā)放的癲癇綜合征。正因?yàn)樯俨糠衷缙诜系湫虰ECTS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，病程中可能會(huì)出現(xiàn)不典型的癥狀，甚至演變?yōu)榘l(fā)作類型復(fù)雜、發(fā)作難以控制的癲癇綜合征，預(yù)后不良，國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟在2010年重新修訂的分類框架中，已不支持使用\"良性\"一詞。

2 遺傳學(xué)

BECTS病因不明，多數(shù)報(bào)道與遺傳因素有關(guān)，2007年對(duì)100個(gè)Rolandic癲癇家系做的連鎖分析顯示，23例4～16歲的患者親屬中有11例伴有中央顳區(qū)棘波[6]，支持BECTS為常染色體顯性遺傳[7]，并排除常染色體隱性及伴性遺傳。2008年，Kugler等[8]報(bào)道了1個(gè)三代家系，50%的家庭成員有變異型Rolandic癲癇、口運(yùn)動(dòng)失用、語(yǔ)言和認(rèn)知障礙，且語(yǔ)言障礙與癲癇發(fā)作的遺傳相分離。這說(shuō)明語(yǔ)言及認(rèn)知障礙很可能是BECTS患者中另一個(gè)表現(xiàn)輕微但相對(duì)獨(dú)立的性狀。Rudolf[9]和Stmg LJ[10]等發(fā)現(xiàn)BECTS患者腦電圖特點(diǎn)與基因ELP4和11p13也有關(guān)。

3 臨床表現(xiàn)

典型的BECTS發(fā)作多在睡眠中出現(xiàn)，51%～78%的患者于剛?cè)胨痪没蚯宄款A(yù)醒前發(fā)作，主要的臨床特征為部分性癲癇發(fā)作，包括單側(cè)面部感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)癥狀（見(jiàn)于30%的患者）、口咽部癥狀 （53%），說(shuō)話不能（40%），流涎（30%）[11]，發(fā)作可累及一側(cè)或雙側(cè)上肢和受累面部同側(cè)的下肢出現(xiàn)痙攣性抽動(dòng)或感覺(jué)異常，持續(xù)時(shí)間幾分鐘至十幾分鐘不等，很少出現(xiàn)持續(xù)狀態(tài)。58%的患者意識(shí)和記憶完全保留，42%的患者在疾病發(fā)展過(guò)程中，存在不同程度的意識(shí)受損，其中1/3不能對(duì)發(fā)作事件進(jìn)行回憶。據(jù)報(bào)道，20%～54%的患者可泛化為全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，這種情況多見(jiàn)于5歲以內(nèi)的兒童，且多在夜間發(fā)生[12]。

4 腦電圖特征

BECTS腦電圖背景活動(dòng)正常，在中央、顳區(qū)可出現(xiàn)單個(gè)或成簇的雙相尖波或棘波，棘波的發(fā)放與覺(jué)醒-睡眠周期變化密切相關(guān)，睡眠期EEG癇樣放電的波幅及頻率明顯高于清醒期，以非快速動(dòng)眼睡眠 I～I(xiàn)I期（淺睡期）放電最多，其原因可能與此期腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活作用減弱，大腦皮質(zhì)神經(jīng)元興奮性增高，丘腦-皮質(zhì)回路中突觸性沖動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)[13]。有研究發(fā)現(xiàn)BECTS患者腦電圖尖波出現(xiàn)的位置可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生一定影響，預(yù)后良好者與預(yù)后不良者相比，腦電圖尖波位置更靠近大腦前部及側(cè)部[14]，而尖波的發(fā)放頻率與臨床發(fā)作頻率無(wú)明顯相關(guān)性[15，16]。據(jù)文獻(xiàn)[5]報(bào)道，4.6%～5.0%BECTS患者合并有ESES現(xiàn)象，以往的文獻(xiàn)通常將棘慢波指數(shù)（Spike-wave index，SWI）在85%～100%之間診斷為ESES[17]，隨后更多研究發(fā)現(xiàn)，即使SWI不超過(guò)85%，也可以出現(xiàn)相應(yīng)的臨床特征或認(rèn)知障礙，因此SWI達(dá)到50%即可考慮診斷ESES[18]。ESES開(kāi)始的年齡及持續(xù)時(shí)間與患者的認(rèn)知及神經(jīng)心理?yè)p害程度相關(guān)[19]，腦電圖ESES持續(xù)時(shí)間少于13月者，很少遺留有后遺癥，而ESES現(xiàn)象持續(xù)超過(guò)18個(gè)月者則多留有永久的認(rèn)知及神經(jīng)心理等后遺癥[20]，因此對(duì)于腦電圖有ESES現(xiàn)象的患者使用抗癲癇藥（Anti- epilepsy drugs， AEDs）的目的不僅在于控制臨床發(fā)作，更在于盡快的抑制腦電圖的異常放電從而避免造成永久的認(rèn)知及神經(jīng)心理方面的損害。

5 治療

大多數(shù)BECTS患者發(fā)作次數(shù)不超過(guò)10次，10～20%的患者一生僅有一次發(fā)作，即使是那些早期發(fā)作頻繁且療效不好的患者，至青春期前后發(fā)作也可自行緩解，因此目前對(duì)于該病是否需要AEDs治療，哪些病人需要治療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，Bouma PA[21]對(duì)1997年之前的文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析后提出當(dāng)BECTS存在以下危險(xiǎn)因素時(shí)，建議早期用AEDs治療：①癲癇持續(xù)狀態(tài)；②發(fā)作頻繁者；③最初三次發(fā)作間隔時(shí)間短；④發(fā)病年齡小（小于4歲）；⑤全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作；⑥僅日間發(fā)作。2012年John[22]對(duì)國(guó)外大量文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，2/3的作者贊成用AEDs治療BECTS，You等[23]認(rèn)為發(fā)作年齡越小、發(fā)作越頻繁是用AEDs的重要指征。Besag[24]認(rèn)為早期積極的AEDs治療可降低BECTS對(duì)認(rèn)知及行為的不良影響。Herman[25]則表示AEDs治療可降低癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，部分學(xué)者認(rèn)為絕大多數(shù)BECTS患者不需要AEDs治療，因?yàn)榧词共恢委煟d癇的發(fā)作以及腦電圖的癇樣放電在成年前也會(huì)自行停止。2009年Arts和Geerts的一項(xiàng)研究[26]顯示無(wú)論BECTS是單次還是多次發(fā)作，無(wú)論第一次發(fā)作后治療還是不治療，都有相似的復(fù)發(fā)率，因此沒(méi)有必要在第一次發(fā)作后即給予長(zhǎng)期的AEDs治療，對(duì)于發(fā)作次數(shù)少的患者可不用或是推遲用AEDs的時(shí)間。過(guò)去多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AEDs治療以2～4年為宜，或以腦電圖恢復(fù)正常為停藥指征。近年有學(xué)者提出[27]AEDs可能確實(shí)能夠有效的阻止癲癇發(fā)作，但因本病具有年齡依賴性，因此AEDs潛在的副作用也可能會(huì)抵消其所帶來(lái)的益處，所以應(yīng)盡量縮短AEDs的用藥時(shí)間，一般在臨床發(fā)作控制1～2年后，即使腦電圖尚未恢復(fù)正常，也可逐漸減量停藥。

臨床顯示大部分AEDs對(duì)BECTS均有效，卡馬西平、奧卡西平、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、妥泰等是治療BECTS的常用藥物，單藥治療時(shí)，多數(shù)患者對(duì)這些藥物反應(yīng)良好。卡馬西平在美國(guó)及日本為治療BECTS的首選用藥，而在歐洲國(guó)家則更多的選用丙戊酸鈉[27]。有文獻(xiàn)[28]報(bào)道奧卡西平、卡馬西平可誘發(fā)少數(shù)BECTS患者發(fā)作加重，腦電圖惡化以及出現(xiàn)負(fù)性肌陣攣或不典型失神等新的發(fā)作形式，而多數(shù)學(xué)者則認(rèn)為BECTS的演變過(guò)程并非藥物引起，而是與其基本的病理生理有關(guān)，藥物只是加速其潛在的惡化進(jìn)程。當(dāng)BECTS出現(xiàn)各種變異型癥狀時(shí)，丙戊酸是較為安全有效的選擇，單藥控制不好時(shí)，可與氯硝西泮等藥物聯(lián)合應(yīng)用。

總之對(duì)于BECTS患者的治療應(yīng)遵循個(gè)體化原則，發(fā)病年齡、單次發(fā)作持續(xù)時(shí)間，發(fā)作頻率、發(fā)作間期腦電圖的表現(xiàn)、有無(wú)認(rèn)知障礙、家長(zhǎng)對(duì)復(fù)發(fā)的態(tài)度以及AEDs可能出現(xiàn)的副作用都是需要綜合考慮的因素，最終目的是盡量避免AEDs副作用的基礎(chǔ)上控制癲癇發(fā)作，減少癲癇發(fā)作對(duì)患者生活及認(rèn)知等各方面的影響。

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