高血壓患者阿司匹林抵抗與血壓晝夜節(jié)律的相關(guān)性

摘要：目的 探討原發(fā)性高血壓（EH）患者中阿司匹林抵抗（AR）及阿司匹林半抵抗（ASR）與血壓晝夜節(jié)律的相關(guān)性。方法 經(jīng)24h動態(tài)血壓監(jiān)測將165例EH患者按血壓晝夜節(jié)律分為杓型組98例和非杓型組67例。分別采用二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸（AA）作誘導(dǎo)劑檢測血小板聚集率，將患者分為AR或ASR組及阿司匹林敏感（AS）組。分析血壓晝夜節(jié)律與AR和ASR的相關(guān)性。結(jié)果 杓型高血壓組AR發(fā)生率為4.1%，ASR發(fā)生率為7.1%，AR+ASR發(fā)生率11.2%，非杓型高血壓組AR發(fā)生率為9.0%，ASR發(fā)生率為12.0%，AR+ASR發(fā)生率為21%，兩組間AR、ASR、AR+ASR發(fā)生率比較，均有顯著性差異（P<0.05）。結(jié)論 在EH患者中，血壓晝夜節(jié)律異常者AR發(fā)生率顯著高于血壓晝夜節(jié)律正常者，血壓晝夜節(jié)律異常可能是引起高血壓患者AR的因素之一。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性高血壓；血壓晝夜節(jié)律；阿司匹林抵抗；血小板聚集

阿司匹林是心腦血管疾病一、二級預(yù)防的基石，可顯著降低高血壓患者的主要心血管事件[1]。然而，部分高血壓患者雖然長期堅持服用阿司匹林，仍會發(fā)生心血管血栓事件，臨床上將這種現(xiàn)象稱為阿司匹林抵抗（AR）。產(chǎn)生AR現(xiàn)象的原因是多方面的，本文旨在探討高血壓患者中AR及ASR與血壓晝夜節(jié)律變化的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2011年1月～2012年2月于我科住院的原發(fā)性高血壓（EH）患者165例，其中男92例，女73例，年齡35～72（47.48±8.86）歲。EH 診斷符合2010 年中國高血壓防治指南高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。按醫(yī)囑每天服用腸溶阿司匹林100mg至少2w以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓、冠心病、糖尿病、腦卒中、血液疾病患者；使用氯吡格雷、非甾體抗炎藥、維生素K拮抗劑或肝素等可能影響血小板功能的藥物；血小板計數(shù)<100×109/L或>450×109/L。

1.2方法

1.2.1動態(tài)血壓監(jiān)測 采用無創(chuàng)動態(tài)血壓監(jiān)測儀進(jìn)行24h動態(tài)血壓監(jiān)測，白晝時間從晨8時到晚22時，夜間從晚22時到晨8時，設(shè)定每30min測血壓1次。有效監(jiān)測次數(shù)大于應(yīng)獲得次數(shù)的90%以上。監(jiān)測期間避免劇烈活動。統(tǒng)計分析以下數(shù)據(jù)：①24h平均收縮壓（SBP）、平均舒張壓（DBP）及平均脈壓（PP）；②白天平均收縮壓（dSBP）、平均舒張壓（dDBP）及平均脈壓（dPP）；③夜間平均收縮壓（nSBP）、平均舒張壓（nDBP）及平均脈壓（nPP）；④夜間血壓下降率的計算：（白晝平均動脈壓-夜間平均動脈壓）/白晝平均動脈壓×100%，以夜間收縮壓下降率和夜間舒張壓下降率均≥10%定義為杓型，夜間收縮壓下降率和/或夜間舒張壓下降率<10%為非杓型。

1.2.2檢測方法 用硅化的1：9枸櫞酸鈉抗凝真空管抽取空腹肘靜脈血3ml，分別檢測由二磷酸腺苷（ADP，10μmol/L）和花生四烯酸（AA，0.5 mmol/L）誘導(dǎo)的血小板聚集率（PAG）。PAG檢測采用光比濁法，試驗在采血后2h內(nèi)完成。血小板聚集測試儀由使用北京世帝科學(xué)儀器公司生產(chǎn)，ADP、AA由上海西唐生物科技有限公司生產(chǎn)。

1.2.3評價標(biāo)準(zhǔn) 10μmol/L ADP誘導(dǎo)的PAG≥70%，同時0.5 mmol/L AA誘導(dǎo)的PAG≥20%，則判定為AR，若僅滿足其中一項為ASR，兩項均不符合為阿司匹林敏感（AS）。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料結(jié)果用均值士標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較用t檢驗。多因素采用相關(guān)及多元逐步回歸分析。計數(shù)資料用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)分析，組間比較用χ2檢驗。數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件處理，統(tǒng)計結(jié)果以雙側(cè) P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組高血壓患者動態(tài)血壓晝夜節(jié)律特征的比較，見表1。杓型組與非杓型組患者之間的性別比 （男/女分別為56/42例和36/31例，P>0.05）、 年齡均數(shù)分別為 （46.67±12.23）歲和（47.41±11.42）歲均無顯著性差異（P>0.05）。

2.2血小板聚集功能試驗結(jié)果，見表2。

2.3兩組血小板聚集功能試驗結(jié)果比較，見表3。

3討論

阿司匹林因具有良好的抗血小板的作用， 在高血壓病的的治療中有著重要的價值。可顯著減少各類栓塞及血栓形成事件[2]。然而在治療過程中仍有一部分患者發(fā)生了缺血性事件， 這種現(xiàn)象稱為AR。影響AR的因素是多樣的，除了已知的高齡、女性、糖尿病及高低密度脂蛋白血癥等因素外[3，4]。本研究發(fā)現(xiàn)，在非杓型高血壓組中AR發(fā)生率顯著高于杓型高血壓組（P<0.01），提示動態(tài)血壓晝夜節(jié)律異常也是高血壓患者發(fā)生AR的另一個影響因素。

阿司匹林通過對血小板的環(huán)氧化酶乙酰化，抑制血栓素A2（TXA2）合成，發(fā)揮抗血小板聚集作用。它還可使血小板膜蛋白乙酞化，并抑制血小板膜酶，這也有助于抑制血小板功能。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，非杓型血壓使血管內(nèi)皮細(xì)胞受血流搏動過程的刺激和更長時間高血流切應(yīng)力而引起內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。細(xì)胞內(nèi)皮功能紊亂的情況下，前列腺素、TXA2分泌增多，NO釋放減少，血小板聚集和黏附活性增加[6]，在此狀態(tài)下，阿司匹林的作用被減弱，引起阿司匹林抵抗，導(dǎo)致不良血栓事件的發(fā)生。研究還證實[7]，在血管內(nèi)皮功能受損的情況下，環(huán)氧化酶-2（COX-2）在成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞中和內(nèi)皮細(xì)胞均可被誘導(dǎo)表達(dá)，特別是在炎癥等病理狀態(tài)下受促炎介質(zhì)誘導(dǎo)后，表達(dá)呈增高趨勢。由于COX-2表達(dá)的增高，TXA2合成增多，導(dǎo)致了AR的發(fā)生。在本研究中，非杓型高血壓組AR發(fā)生率為9.0%，ASR發(fā)生率為12.0%，與杓型高血壓組比較，均有顯著性統(tǒng)計學(xué)差異，血壓晝夜節(jié)律異常AR發(fā)生率顯著高于血壓晝夜節(jié)律正常者。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，血壓晝夜節(jié)律異常是腦卒中的預(yù)測因素，其獨立于平均血壓[8]。歐洲ESPS-1、英國UK-TIA研究和荷蘭TIA發(fā)作研究也提示收縮壓變異性越大，腦卒中風(fēng)險越高，即使血壓均值相近，腦卒中風(fēng)險仍高達(dá)12倍[9]。一項針對1526名老年男性的動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果分析顯示，血壓晝夜節(jié)律異常與腔隙性腦梗塞關(guān)系密切相關(guān)，收縮壓變異每增高1mmHg，腔隙性腦梗塞發(fā)生率可增高2%[10]。這可以提示我們在高血壓患者缺血事件的防治過程中，積極監(jiān)測血壓晝夜變化的節(jié)律，評估發(fā)生AR的風(fēng)險，在強調(diào)降壓達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上，應(yīng)實施個體化降壓治療，優(yōu)先選用或伍用有利于改善血壓晝夜節(jié)律異常的降壓藥物。

目前，對于AR的研究和防治還有著許多的可探究因素，AR的復(fù)雜性和群體性是共同存在的，本研究從高血壓患者動態(tài)血壓晝夜節(jié)律的特點出發(fā)，發(fā)現(xiàn)了可能影響高血壓患者AR又一因素。因本研究入選樣本量較少，本研究結(jié)論尚需大量樣本進(jìn)一步證明。

參考文獻(xiàn)：

[1]Hansson L，Zanchetti，Carruthers SG，et a1.Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertention：principal resuts of the Hypertension Optimal Treatment（HOT）randomized trial[J].Lancet，1998，351：1755-1762.

[2]Norbert Z，Thomas H.Clinical implication of aspirin resistance[J].Thromb Haemost，2008，100：379-390.

[3]種麗，李正儀，郭民俠.腦梗死患者阿司匹林抵抗的相關(guān)因素分析[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，41（8）：713-715.

[4]朱正炎，胡大一，史旭波，等.心血管病患者阿司匹林抵抗的臨床特征[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2005，26（2）：128-131.

[5]Rekhviashvili TB， Tsinaamdzqvrishvili B， Chkhetia M，et al.Relationship of 24 hour blood pressssure rhythm with endothelial function and blood rheology[J].Georgian Med News，2008，159：21-26.

[6]Higashi Y，Noma K，Yeshizumi M.Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases[J].Circ J，2009，73（3）：411-418.

[7]Virdis A， Bacca A， Colucci R，et al.Endothelial dysfunction in small arteries of essential hypertensive patients： role of cyclooxygenase-2 in oxidative stress generation[J].Hypertension. 2013 ，62（2）：337-344.

[8]Rossignol P，Cridlig J，Lehert P，et al.Visit-to-visit blood pressure variability is a strong predictor of cardiovascular events in hemodialysis[J].Hypertension，2012，60：339-346.

[9]Rothwell PM，Howard SC，Dolan E，et al.Prognostic significance of visit-to-visit variability，maximum systolic blood pressure，and episodic hypertension[J].Lancet，2010，375：895-905.

[10]Duan JL，Hao CN，Lu W，et al.A new method for assessing variability of 24h blood pressure and its first application in 1526 elderly men[J].Clin Exp Pharmacol P，2009，36：1093-1098.

編輯/申磊