他汀類藥物（Statins）在防治前列腺癌中的應(yīng)用及存在的問(wèn)題

摘要： 前列腺癌（PCa）是男性泌尿生殖系常見(jiàn)惡性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制雖然至今不完全明確，但研究發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥患者更易患PCa或高級(jí)別PCa， PCa向去勢(shì)難治性前列腺癌（CRPC）轉(zhuǎn)變過(guò)程中常伴有癌細(xì)胞膽固醇調(diào)節(jié)機(jī)制的改變。他汀類藥物（Statins）是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，臨床用于治療高脂血癥和預(yù)防心血管不良事件的發(fā)生。最近研究發(fā)現(xiàn)，Statins可能抑制PCa的發(fā)生發(fā)展，降低PCa總發(fā)病率。因此，抑制膽固醇介導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)作用成為預(yù)防和治療PCa和CRPC的新策略。

關(guān)鍵詞：前列腺癌；膽固醇；他汀類藥物

1高膽固醇是促進(jìn)前列腺癌發(fā)生和發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素

前列腺癌（PCa）是男性泌尿生殖系常見(jiàn)惡性腫瘤。在美國(guó)其發(fā)病率占惡性腫瘤第1位、死亡率占第2位[1]。在我國(guó)PCa發(fā)病率逐年升高，現(xiàn)居男性泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤第3位[2]。PCa的發(fā)病機(jī)制雖然至今不完全明確，但流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，高膽固醇血癥患者患PCa或高級(jí)別PCa危險(xiǎn)性增加[3]，血清膽固醇>240mg/dl比血清膽固醇<240mg/dl或者臨界水平（200～240mg/dl）更易患高等級(jí)PCa，或者更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移[4]。PCa向去勢(shì)難治性前列腺癌（CRPC）轉(zhuǎn)變過(guò)程中常伴有與細(xì)胞膽固醇合成和調(diào)節(jié)相關(guān)的蛋白或酶類的變化[5]。因此，膽固醇在PCa發(fā)生發(fā)展中的作用越來(lái)越引起人們的重視。

2他汀類降血脂藥物（Statins）可以降低PCa的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

Statins是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，臨床上廣泛應(yīng)用于治療高脂血癥和預(yù)防心血管不良事件的發(fā)生[6]。最近研究發(fā)現(xiàn)，Statins可能抑制PCa的發(fā)生發(fā)展，降低PCa總發(fā)病率。Graaf等對(duì)3129例病例和16976例對(duì)照研究表明，Statins能降低約50～65%的PCa發(fā)病率[7]。Colli等分析1990年以后美國(guó)PCa發(fā)病率和死亡率下降的原因，認(rèn)為Statins的廣泛使用是其中一個(gè)重要因素（1987年第一個(gè)他汀類藥物被FDA批準(zhǔn)上市）[8]。Shannon等人對(duì)100例由前列腺穿刺活檢確診的PCa患者及202例正常對(duì)照者的斯達(dá)汀的使用情況進(jìn)行了比較研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCa組中有36%的患者使用Statins，而對(duì)照組中有49%使用Statins，對(duì)其他的危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后，發(fā)現(xiàn)使用Statins能使PCa的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低62%。進(jìn)一步對(duì)PCa的Gleason評(píng)分進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)只有在Gleason評(píng)分大于7時(shí)，Statins與PCa之間的關(guān)系才會(huì)逆轉(zhuǎn)[8]。

3 Statins防治前列腺癌的可能機(jī)制

Statins能夠抑制膽固醇和非膽固醇合成途徑來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其分化或凋亡，致腫瘤血管發(fā)生，降低腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[9～12]。具體機(jī)制可概括為以下幾個(gè)方面：①脂筏途徑，他汀類藥物降低膽固醇并由此抑制和破壞脂筏的形成，阻斷腫瘤信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。此途徑為他汀類藥物抑制PCa的主要作用途徑；②雄激素途徑，降低膽固醇能夠減少血漿及前列腺組織內(nèi)由膽固醇為前體合成雄激素；③由于HMG-CoA還原酶作用于膽固醇合成上早期步驟，因此他汀類藥物在減少膽固醇合成的同時(shí)也減少了甲戊二羥酸途徑上其他的產(chǎn)物，比如甲羥戊酸（mevalonate）。甲羥戊酸是異類戊二烯（isoprenoids）的重要前體，在PCa，異類戊二烯激活Ras/Rho信號(hào)通路而促進(jìn)細(xì)胞生存和增殖。因此他汀類藥物能通過(guò)減少甲羥戊酸而減少異類戊二烯，抑制腫瘤的增殖[13]；④他汀類能直接作用于PCa細(xì)胞調(diào)亡信號(hào)通路[14]，能激活蛋白酶促進(jìn)細(xì)胞凋亡或者抑制周期素依賴性蛋白激酶-2觸發(fā)細(xì)胞周期停滯，并且他汀類也能通過(guò)抗血管生成來(lái)抑制PCa[15]。

4 Statins在前列腺癌防治中存在的問(wèn)題

雖然他汀類在預(yù)防和治療PCa方面有著積極的效應(yīng)，但患者ADT術(shù)后，常出現(xiàn)脂類代謝異常和肥胖，應(yīng)用他汀類藥物治療后其總膽固醇、甘油三酯、LDL-CE和ox-LDL仍然較高[16]。PCa患者長(zhǎng)期高膽固醇狀態(tài)將為去勢(shì)后局部雄激素從頭合成提供微環(huán)境。當(dāng)腫瘤局部睪酮和5α-雙氫睪酮達(dá)到10-14M（2.92×10-6ng/g），雄激素受體將被激活，PCa將向CRPC進(jìn)展。

綜上所述，膽固醇在PCa發(fā)生、發(fā)展以及向CRPC轉(zhuǎn)變過(guò)程具有重要促進(jìn)作用。針對(duì)膽固醇在PCa發(fā)生發(fā)展過(guò)程中作用，近年來(lái)科研工作者正嘗試?yán)媒笛幬镏委烶Ca。雖然他汀類在預(yù)防和治療PCa方面有著積極的效應(yīng)，但其不能阻止CRPC的發(fā)生[33]。因此，抑制膽固醇介導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)作用，尋求減少PCa細(xì)胞中雄激素合成的新型制劑可能成為預(yù)防和治療PCa和CRPC的新策略。盡管目前這方面研究取得的進(jìn)展有限，但參與細(xì)胞膽固醇合成和調(diào)節(jié)相關(guān)的蛋白或酶類的變化以及膽固醇和瘤細(xì)胞內(nèi)雄激素從頭合成之間的關(guān)系為我們研發(fā)新型抗PCa藥物提供了思路。

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