拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙肝肝硬化的療效觀察

摘要：目的 觀察拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙肝肝硬化的療效和安全性。方法 64例伴有HBV復制的肝硬化患者，隨機均分為治療組和對照組，治療組用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯，對照組單用阿德福韋酯，療程均為96w。結果 治療組HBV-DNA 陰轉率、轉氨酶復常率于12w、24w，均顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；療程結束時差異無統(tǒng)計學意義；Child-Pugh 評分于治療24w、48w時，治療組顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療HBV所致肝硬化療效肯定，安全性好，可快速抑制病毒復制和改善肝功能，提高患者生活質量，優(yōu)于單用阿德福韋酯組。

關鍵詞：乙型肝炎；肝硬化；拉米夫定；阿德福韋酯

目前活動性乙型肝炎肝硬化患者，進行積極早期抗病毒治療已得到醫(yī)療界共識。HBV的復制是導致病情反復，甚至出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的獨立危險因素，因此抗病毒治療是阻止或延緩病情進一步惡化的重要治療措施。通過積極聯(lián)合抗病毒治療可以盡快緩解臨床癥狀，延緩和減少肝臟失代償、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，改善生活質量和延長存活時間。本研究聯(lián)合應用拉米夫定和阿德福韋酯治療乙肝肝硬化患者96w，觀察聯(lián)合治療的療效與安全性。報道如下：

1資料與方法

1.1一般資料 研究資料2008 年03月～2010年09月在澳洋醫(yī)院門診或住院的乙肝肝硬化患者共64例，年齡32～76歲，男38例，女26例，所有病例HBV-DNA 陽性，其中HBeAg 陽性38例，HBeAg 陰性26例，Child-Pugh A級28例，Child-Pugh B級22例，Child-Pugh C級14例，全部病例均符合2005年《慢性乙肝防治指南》[1]的診斷標準，除外丙肝、肝癌等，排除同時感染人類免疫缺陷病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或戊型肝炎病毒及6 個月內接受過核苷（酸）類藥物、免疫調節(jié)劑、細胞毒性藥物者。

1.2分組及治療 隨機分為兩組：A 組32例，采用拉米夫定（葛蘭素史克公司生產）口服，100mg/d，聯(lián)合阿德福韋酯（江蘇正大天晴藥業(yè)）口服，10mg/d，療程96w；B 組32例，單用阿德福韋酯口服，10mg/d，療程96w。兩組患者在年齡、性別、基線HBV-DNA水平、Child-puch 評分等方面均有可比性（P>0.05）。

1.3觀察項目 治療前及治療12w、24w、48w、96w時測定血清病毒學指標、肝腎功能及PT，同時進行Child-pugh評分，并觀察臨床癥狀、體征和藥物的不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用χ2檢驗。

2結果

2.1治療后兩組血清HBV-DNA 轉陰率及轉氨酶（ALT、AST）復常率情況 兩組患者治療期間隨療程延長，HBV-DNA陰轉率及轉氨酶復常率有上升趨勢，第12、24w，治療組HBV-DNA陰轉率及轉氨酶復常率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療第48、96 w，兩組在統(tǒng)計學上無明顯差異（P>0.05），見表1、表2。

2.2治療后兩組Child-pugh評分變化情況 兩組患者治療期間隨療程延長，Child-pugh評分總體呈下降趨勢，12w前兩組評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），24w及48w差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），96w療程結束時兩組評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

2.3安全性和耐受性評價 兩組患者均顯示良好的藥物耐受性，僅A組有1 例出現(xiàn)頭暈、口苦、腹部不適等，不影響治療，未有過敏反應，未出現(xiàn)腎功能損害。療程結束時，阿德福韋酯組有1例發(fā)生耐藥，檢測為rtA181V變異，聯(lián)合組無病毒耐藥變異出現(xiàn)。

3討論

在國內 HBV 感染是導致肝硬化的主要原因。HBV-DNA在體內反復復制是導致肝硬化的危險因素，而且病毒復制容易出現(xiàn)肝功能失代償，肝功能失代償后5年病死率達 70%～86%，故抗病毒治療是最有效的治療措施。多項研究證實核苷（酸）類藥物抗病毒治療可以延緩肝硬化患者病情進展，改善肝功能，糾正失代償，提高生存率[2，3]。但長期治療發(fā)生的病毒耐藥成為最大\"臨床問題\"之一。目前活動性乙肝肝硬化患者抗病毒選用的核苷（酸）類藥物主要包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等，恩替卡韋治療費用高，很多患者長期服用的依從性差，限制了臨床推廣。拉米夫定治療1a后發(fā)生臨床耐藥的比率可達32%，4a后可達70%或更高，且某些拉米夫定耐藥患者可使肝內炎癥加重，甚至發(fā)生重型肝炎[4]。阿德福韋酯耐藥率低，但起效慢，抗病毒作用相對弱，且有潛在的腎毒性。而對拉米夫定耐藥或具有高耐藥風險的患者，加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少，臨床結局較好[5，6]。

根據相關指南及文獻[7，8]建議：對慢性乙肝合并肝硬化及高病毒載量者，宜選用強效低耐藥的藥物，或盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。本研究采用ADV聯(lián)合LAM治療HBeAg陽性的乙肝肝硬化患者，并與ADV組比較，結果顯示：治療12w和24w后，治療組與對照組間血清HBV-DNA水平、轉氨酶復常率比較有顯著性差異（P<0.05）。治療24w和48w后，兩組Child-pugh評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。說明肝功能全面好轉較病毒學及生化學恢復時間上有滯后效應。治療96w后，兩組在血清HBV-DNA水平、轉氨酶復常率及Child-pugh評分比較上差異無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)合組能快速抑制病毒，且抗病毒能力強，HBV-DNA轉陰率仍高于阿德福韋酯組，無耐藥出現(xiàn)，并能顯著降低拉米夫定的基因耐藥率及耐藥導致的病情惡化風險，取得了較好的臨床效果。

綜上所述，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定在治療乙肝肝硬化患者時，其療效穩(wěn)定，不良反應少，耐藥發(fā)生率低，也有一定的經濟優(yōu)勢，值得臨床推廣。

參考文獻：

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編輯/申磊