腸黏膜通透性與相關(guān)疾病

摘要：腸道作為機(jī)體與外界接觸面積最大的器官（成人小腸黏膜上皮表面積達(dá)200 m2左右）并直接與外界環(huán)境接觸，它不僅擔(dān)負(fù)著吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)維持機(jī)體生命活動(dòng)所需主要營養(yǎng)物質(zhì)的作用，而且其屏障功能在抵御外界因素（細(xì)菌、毒素等）侵襲，維持機(jī)體生命活動(dòng)中起著關(guān)鍵性作用。很多疾病都能夠破腸黏膜屏障導(dǎo)致腸黏膜通透性增高，通常被認(rèn)為這是相關(guān)疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性改變。本文從腸道上皮屏障的結(jié)構(gòu)、腸黏膜通透性改變的機(jī)制、腸黏膜通透性的檢測方法及當(dāng)前相關(guān)疾病的研究現(xiàn)狀作一綜述。

關(guān)鍵詞：腸黏膜通透性；機(jī)制；測定；相關(guān)疾病

1腸黏膜屏障及腸黏膜通透性的概念

整個(gè)消化道自內(nèi)向外分為黏膜層、黏膜下層、肌層及漿膜層4層，其內(nèi)表面是由腸上皮細(xì)胞之間通過連接復(fù)合體相互緊密連接在一起而形成的一個(gè)連續(xù)的上皮細(xì)胞層，分隔著機(jī)體的內(nèi)環(huán)境和外部環(huán)境。腸道黏膜上皮在阻止外界因素（細(xì)菌、毒素等）侵入機(jī)體時(shí)起著關(guān)鍵性作用。正常情況下，腸黏膜有4道屏障： 腸黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接與菌膜構(gòu)成的機(jī)械屏障； 腸道長駐菌與宿主微空間結(jié)構(gòu)形成的相互依賴、相互作用的微生態(tài)屏障； 由胃腸道分泌的胃酸、膽汁、各種消化酶、溶菌酶、黏多糖、糖蛋白和糖脂等化學(xué)物質(zhì)構(gòu)成的化學(xué)屏障和腸相關(guān)淋巴組織 （ gut-asso-ciated lymphatic tissue，GALT） 及其免疫活性產(chǎn)物構(gòu)成的免疫屏障[3]，腸黏膜通透性改變是指腸黏膜上皮容易被某些分子物質(zhì)以簡單擴(kuò)散的方式通過的特性，臨床上腸黏膜通透性主要是指分子量>150的分子物質(zhì)對腸上皮的滲透[6]。

2腸黏膜通透性增加的機(jī)制

有學(xué)者報(bào)道，創(chuàng)傷患者中53%的成人和61%的兒童都存在腸黏膜損傷，且損傷的程度從黏膜淺表到全層不等[7]。大量文獻(xiàn)證實(shí)，創(chuàng)傷、休克、出血等均會(huì)引起腸黏膜屏障受損導(dǎo)致腸黏膜通透性增加。

2.1 缺血缺氧 小腸是對缺血缺氧極其敏感的器官之一[8]。在生理情況下，腸絨毛頂部的氧分壓僅為基底動(dòng)脈氧分壓的1/10[9]，在創(chuàng)傷、失血性休克等應(yīng)激狀態(tài)下，總血容量嚴(yán)重減少，機(jī)體為保證心、腦等重要臟器血供，通過交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，使血流重新分布，導(dǎo)致腸黏膜血管收縮、血供減少，使腸黏膜處于嚴(yán)重低灌流狀態(tài)，發(fā)生缺血缺氧。組織細(xì)胞缺血缺氧時(shí)，出現(xiàn)細(xì)胞代謝障礙、細(xì)胞壞死脫落、膜結(jié)構(gòu)受損、細(xì)胞間緊密連接松散等改變，進(jìn)而導(dǎo)致腸黏膜通透性增加。

2.2炎癥細(xì)胞 目前，炎癥細(xì)胞在腸黏膜通透性增高中的作用機(jī)制尚未完全明確。有研究顯示去除血中中性粒細(xì)胞能減輕燒傷大鼠腸黏膜組織學(xué)損傷及腸黏膜通透性增加[10]。炎癥細(xì)胞在腸黏膜通透性增加中所發(fā)揮的作用尚有待進(jìn)一步的研究。

2.3酸中毒 Menconiet al[11]研究發(fā)現(xiàn)，將腸黏膜單層上皮細(xì)胞置于pH=5的條件下培養(yǎng)24 h后，可引起腸黏膜通透性增高。同樣，當(dāng)腸黏膜缺血缺氧時(shí)，大量酸性代謝產(chǎn)物在在腸黏膜存積，上皮細(xì)胞處于酸中毒環(huán)境中，致使細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)受損，細(xì)胞間緊密連接遭到破壞，細(xì)胞內(nèi)ATP合成減少，細(xì)胞發(fā)生代謝障礙，腸黏膜通透性增高。酸中毒①可直接引起組織細(xì)胞代謝障礙，②也可間接通過細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流增加而使細(xì)胞及組織水腫加重，導(dǎo)致腸黏膜通透性增加。

3腸黏膜通透性的檢測方法

3.1糖分子探針 包括阿拉伯糖、甘露醇、乳果糖、棉子糖、葡聚糖等。其中甘露醇和乳果糖因其回收率較高，且受腸腔內(nèi)滲透壓影響較小，是目前用于腸黏膜通透性測定較為廣泛的兩種糖分子探針。常用檢測的方法包括氣相色譜法、比色法、酶學(xué)法、氣-液相色譜法等。近來采用的電化學(xué)高效液相色譜法，因標(biāo)本處理過程簡單，測定快速，且有更高的靈敏度和特異性，并可同時(shí)測定幾種糖類，臨床應(yīng)用較為方便。但因其費(fèi)用昂貴，且不能用于禁食患者，故而限制了其臨床應(yīng)用。

3.2同位素 用于腸黏膜通透性測定的同位素探針包括51Cr-EDTA、99mTc-DTPA，有研究證實(shí)IBD患者的51Cr-EDTA結(jié)直腸通透性升高。該方法容易檢測，但具有一定的放射性而在一定程度上限制了其使用，另外，由于每次僅能采用一種同位素探針進(jìn)行檢測，故其結(jié)果準(zhǔn)確性差。

3.3聚乙二醇類（PEGS） 包括PEG-400，PEG-600，PEG-900，PEG-1000，PEG-4000，其分子量都較大，當(dāng)注入腸腔后，除PEG-400外，其余很少被吸收，目前研究顯示，PEGS同時(shí)具有水溶性及一定的脂溶性特點(diǎn)，在腸道中吸收時(shí)，易受滲透壓濃度的影響，而靜脈注射后，回收率低，故目前除PEG-400可考慮用作測定探針應(yīng)用于臨床外外，其余PEG類臨床意義不大。

3.4循環(huán)D-乳酸 D-乳酸是一種細(xì)菌發(fā)酵的代謝產(chǎn)物，腸道多種細(xì)菌均可產(chǎn)生，而機(jī)體正常組織則不能產(chǎn)生。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)下時(shí)，腸道缺血缺氧，細(xì)菌大量增殖，破壞腸黏膜屏障致腸黏膜通透性增加，此時(shí)腸道中細(xì)菌產(chǎn)生的大量D-乳酸即通過受損腸黏膜入血， 而哺乳動(dòng)物體內(nèi)不具備將其快速代謝的酶系統(tǒng)，因而血中D乳酸水平的含量可反映腸通性的改變，故監(jiān)測血中D乳酸水平可及時(shí)反映腸黏膜損害程度和通透性變化。

4腸黏膜通透性與相關(guān)疾病

目前一些研究發(fā)現(xiàn)：有些自身免疫性疾病常伴有腸黏膜通透性增加，且這種現(xiàn)象發(fā)生在疾病之前，被認(rèn)為與疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，例如：糖尿病、乳糜瀉、克羅恩病等。

4.1 1型糖尿?。═1D） T1D的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，一般認(rèn)為與自身免疫相關(guān)。WenleWang等通過研究發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物中存在參與緊密連接調(diào)節(jié)的Zot的類似物-zonulin。zonulin是由腸上皮細(xì)胞分泌的一種可逆性調(diào)節(jié)細(xì)胞間緊密連接通透性的真核生物蛋白，其水平上調(diào)，細(xì)胞連接的通透性增加。腸上皮緊密連接的損傷造成腸黏膜通透性的增加在T1D的發(fā)生中可能起重要的作用。20多年前有人報(bào)道人類T1D患者腸黏膜通透性增高的病例，最近相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)T1D患者的小腸通透性持續(xù)增高。Watts等用zonulin受體拮抗物阻止小腸黏膜通透性的增加和糖尿病的癥狀，證明糖尿病雖然有遺傳易感因素，但只要移走腸腔抗原或者阻止通透性的增加就可以預(yù)防疾病，表明通透性增加在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，這些資料表明在動(dòng)物模型和人類1型糖尿病患者中，有相當(dāng)比例在發(fā)病前就出現(xiàn)了腸黏膜通透性增高，而且腸黏膜通透性的增加在發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

4.2克羅恩?。–D） 克羅恩?。–D）作為一種炎癥性腸病，其具體病因尚不完全明確，多認(rèn)為與自身免疫系統(tǒng)關(guān)系密切，而相關(guān)研究顯示，腸黏膜通透性增加在其發(fā)病中似乎起了重要的作用。很早以前人們就發(fā)現(xiàn)，臨床上無癥狀的Crohn病患者，其腸黏膜通透性早在復(fù)發(fā)之前就出現(xiàn)增加。而隨著病情的進(jìn)展，通過一系列機(jī)制進(jìn)一步增加了腸黏膜通透性，進(jìn)而使得多種抗原物質(zhì)更易通過腸道進(jìn)入人體，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)并進(jìn)一步導(dǎo)致腸道屏障功能受損、通透性增加，如此形成惡性循環(huán)，對人體造成更大的損傷。由此可見Crohn病存在腸黏膜通透性異常，腸黏膜通透性異常進(jìn)一步影響疾病進(jìn)展，提示腸黏膜通透性在Crohn病發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

4.3乳糜瀉 乳糜瀉又稱麥膠性腸?。╣lutenous enteropathy），是一種慢性的對麥膠敏感的炎癥性疾病，常在遺傳易感者中因攝入麩質(zhì)所致，主要通過小腸活檢確診。最初發(fā)現(xiàn)患者癥狀與進(jìn)面食有關(guān)，停止面食，癥狀可緩解，因此認(rèn)為麥膠是可能的致病因素。當(dāng)zonulin的水平上調(diào)，緊密連接打開，麥膠蛋白便可通過緊密連接進(jìn)入人體，誘導(dǎo)細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)，該免疫反應(yīng)以腸道上皮細(xì)胞為靶器官，導(dǎo)致乳糜瀉典型的腸道損害。移除麥麩可以治療該病，異常腸黏膜通透性也可以恢復(fù)正常 。另外，反應(yīng)腸黏膜通透性的雙糖吸收試驗(yàn)在乳糜瀉的普查、隨訪以及判斷療效和預(yù)后方面均有積極的應(yīng)用價(jià)值。由此得知，在乳糜瀉患者中腸黏膜通透性異常對疾病的發(fā)病起著重要作用。

5結(jié)論

腸黏膜通透性的增加在疾病中的扮演的角色已越來越受到重視， 近年來關(guān)于它的機(jī)制、檢測方法及與相關(guān)疾病的關(guān)系研究已取得了長足進(jìn)展，但仍存在一些爭議與盲區(qū)。研究認(rèn)為有很多疾病與腸黏膜通透性異常相關(guān)，但它們多是某些疾病導(dǎo)致腸道黏膜屏障損傷的結(jié)果，而似乎與疾病的發(fā)病機(jī)制無關(guān)，當(dāng)相關(guān)疾病得到控制或治愈后，腸黏膜通透性的改變也隨之恢復(fù)。然而在某些自身免疫性疾病中，腸黏膜通透性增加表現(xiàn)為一個(gè)持續(xù)的、早期的特征，且對某些疾病的進(jìn)展非常關(guān)鍵，當(dāng)通透性增高被控制或恢復(fù)后，病情也得到控制或恢復(fù)。因此，我們有必要了解腸黏膜通透性異常的發(fā)生機(jī)制、檢測方法及與相關(guān)疾病的關(guān)系，從而更好的應(yīng)用于臨床工作，更好的服務(wù)于患者。

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編輯/張燕