S100A9蛋白生物學特性及其相關研究

1965年，Moore從牛腦中分離到一個神經系統特有組分，由于這種組分在中性條件下能很好的溶解于100%飽和硫酸銨中，因此命名為S100[1]。在S100蛋白家族中有代表意義的鈣衛蛋白（S100A8/A9）最初是作為由中性粒細胞表達和分泌的一種免疫蛋白而被發現，后來發現它是急慢性炎癥中重要的促炎介質。最近，在人類多種原發和浸潤性腫瘤中都檢測到S100A8和S100A9的高表達，它們的表達及其在炎癥和腫瘤中潛在的類細胞因子的功能提示其在炎癥相關性腫瘤的發生中起著至關重要的作用。

1 S100A9分子結構和生物學特性

S100A9蛋白為相對分子質量較小（13200）的蛋白，其單體有兩個EF手型基序，此結構為鈣離子結合位點。

S100A9常以皺襞對稱方式與S100A8結合形成特殊的異二聚（S100A8/A9），通過結合后S100A8蛋白抑制S100A9蛋白的生物學效應，使S100A9具有嚴格的表達特異性[2]。S100A8/S100A9主要定位于胞漿，少數在胞核，多見于局灶分布，也可轉移到細胞骨架和質膜上，有利于細胞內鈣離子的聚集。S100A8/S100A9在早期分化的骨髓細胞和處于循環狀態的粒細胞、單核細胞表達，而組織中巨噬細胞不表達；在某些疾病如：系統性紅斑狼瘡、牛皮癬等，上皮細胞及患者血清中也表達S100A8/S100A9。S100A8/S100A9的主要功能是抑制酪蛋白激酶（casein kinase）I和Ⅱ的活性，而酪蛋白激酶I和II是正常轉錄和翻譯過程中分子水平磷酸化必不可少的。

S100A8/S100A9在粒細胞花生四烯酸代謝中也起作用，還調節中性粒細胞NADPH氧化酶的活性。有研究表明：S100A8/S100A9復合體是人類中性粒細胞脂肪酸的主要載體[3]。此外，S100A8/S100A9還與抗微生物功能和產生凋亡相關[4-5]。大多參與炎癥反應的炎癥介質均需釋放到細胞外去執行其生物學功能，但S100蛋白卻缺乏跨膜功能區，其跨膜的確切機制還需進一步研究。

2 S100A9蛋白的臨床研究

2.1感染性疾病 據國外文獻報道在艾滋病、口腔念珠菌病和分枝桿菌病中存在S100A8/S100A9的高表達[6-7]。

2.2風濕性關節炎 Kane[8]報道同一患者的關節腔液標本中存在S100A8/S100A9的表達量約是其血清標本的10倍。這也提示判斷關節局部炎癥的活動程度要優于傳統的C-反應蛋白和血沉。

2.3鼻咽癌 Fung[9]等采用基因芯片技術檢測鼻咽癌和正常鼻咽組織的差異表達基因，發現13個基因在鼻咽癌中表達上調，而包括S100A9在內的9個基因的表達明顯下調。Li等發現間質細胞中S100A9的表達與鼻咽癌的臨床分期、淋巴結轉移呈正相關，認為鼻咽癌間質細胞中S100A9等蛋白在鼻咽癌的發生中起了重要的作用。

2.4宮頸癌 朱雪潔等[10]研究發現S100A9在宮頸鱗癌中的表達明顯高于癌旁正常組織。進一步研究發現S100A9的表達與宮頸鱗癌的組織分化程度密切相關，但未發現與宮頸鱗癌的臨床分期、淋巴轉移、血管侵犯相關。Chao等采用基因芯片檢測發現S100A9在宮頸鱗癌中較癌旁正常組織上調表達，但并未發現S100A9與宮頸鱗癌的預后存在相關。

2.6肺癌 Kim等發現鱗狀化生的人支氣管上皮細胞頂端表面分泌液中S100A9的含量明顯高于正常，提出檢測表面分泌液的蛋白可以來早期發現肺癌的癌前病變。

2.7乳腺癌 Seth等發現乳腺浸潤性導管癌中S100A9基因的表達較導管內原位癌增高21.5倍。

2.8胃癌 Kim等研究胃鏡下取得的胃癌組織和正常胃上皮組織之間的蛋白質差異，發現S100A9蛋白在胃癌中的表達較正常的胃上皮明顯增加。

2.9大腸癌 Stulik等分析23例結腸直腸癌和癌旁正常結腸黏膜的蛋白表達差異，發現S100A9在結腸直腸癌中表達明顯上調。進一步采用免疫組化方法檢測，結腸直腸癌中16例為強陽性表達，而癌旁正常結腸黏膜中均未見其表達。S100A9陽性表達的癌細胞、巨噬細胞和分葉多核白細胞多聚集于腫瘤的邊緣，故推測S100A9可能與腫瘤的侵襲性有關，但機制不明。

2.10卵巢癌 Ott等分析惡性卵巢腫瘤和良性卵巢腫瘤患者血清和卵巢囊液的差異蛋白，結合雙向電泳和納噴霧離子化質譜、氨基酸分析技術，發現只有在惡性卵巢腫瘤的血清和囊液中能檢測到S100A9的表達，而良性卵巢囊腫患者的血清和囊液中均未發現其表達。

3展望

S100A9蛋白具有復雜多樣的生物學功能，與炎癥、腫瘤等多種疾病密切相關，尤其在與腫瘤的發生、發展、浸潤轉移及預后中發揮著重要的作用。目前，隨著人們對S100A9基因及蛋白的深入研究，其在諸多疾病診療中的潛在應用價值會逐漸顯現出來，相信隨著S100A9的深入研究，它將為包括腫瘤在內的多種疾病和相關臨床研究提供一條新的思路。

參考文獻：

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[10]朱雪潔，鄭飛云，鄒雙微，等.S100A9在宮頸鱗癌癌變過程中的表達及意義[J].實用醫學雜志，2010，26（8）：1350-1352.

編輯/肖慧