樹突細胞在胃癌免疫治療中的研究進展

摘要：胃癌是影響人類健康和死亡主要的惡性腫瘤之一，尤其是晚期胃癌，生存質量低，預后差，化療仍是治療晚期胃癌的主要途徑。隨著腫瘤分子生物學技術的興起，大量基于樹突細胞（dendritic cells ，DCs）的研究給惡性腫瘤患者帶來一線希望，本文將對樹突細胞為主的免疫治療在有關胃癌研究進展做一簡要綜述。

關鍵詞：樹突細胞；胃癌；免疫治療

胃癌是第4大常見腫瘤，第2大死亡率的腫瘤，占世界范圍中所有腫瘤的10.4%[1]。胃癌在某些特定的地區發病率很高，尤其是中國，東歐，日本[2]。盡管醫學水平不斷提高，但胃癌的5年生存率依然很低，約20%～25%[3-6]。手術不可切除的晚期胃癌預后更差，即使應用最有效的化療方案，生存率依然很低。因此很多研究者希望通過腫瘤分子生物學找到一種新的治療途徑。如應用表皮生長因子受體抑制劑，血管內皮因子抑制劑[7]，細胞凋亡促進劑[8]，特殊的免疫療法[9]等。現主要介紹樹突細胞為基礎的免疫治療。

1 樹突細胞的功能

樹突細胞最開始是在1973年被Steinman和他的同伴發現，他因此獲得了2011的諾貝爾獎。他通過一系列T細胞對細胞表面物質的反應的實驗證實樹突細胞的存在。在腫瘤免疫過程中樹突細胞的提呈作用在細胞免疫應答中起了核心作用。

樹突細胞是最有效的專職性抗原提呈細胞，起著刺激細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell，TC）和輔助性T細胞（helper T cell，TH）的增殖。目前腫瘤抗原多以多肽形式與MHC分子結合形成復合物存在于細胞表面，而T細胞識別的是MHC分子提呈的抗原多肽，樹突細胞具有極強的抗原攝取、加工和處理能力，高表達MHCⅠ和MHCⅡ類分子，是能直接激活初始T細胞的APC（抗原提呈細胞）。跟據Dc的來源，可將其分為骨髓來源DC和類漿細胞DC兩類。未成熟DC常位于抗原易于入侵部位，如腸黏膜，它們能夠特異性捕獲抗原，但缺乏激活T細胞的能力等。隨著DC逐漸分化成熟，它們伸出許多樹突樣或偽足樣突起，漸漸移至外周淋巴器官，發揮抗原呈遞作用，并與抗原特異性T細胞相互作用而啟動免疫反應。樹突細胞在抗腫瘤防御作用已得到公認。

2 樹突細胞與胃癌的關系

一般來說，人體腫瘤微環境中的DC及腫瘤浸潤DC（TiDC）的數量、功能與腫瘤的預后呈正相關。Ishigami等檢測了胃癌患者腫瘤組織中TiDC的表達，結果顯示：DC浸潤程度與患者遠處淋巴結和腹腔轉移以及病情惡化程度呈負相關。對某些實體瘤內的DC浸潤程度研究亦證明TiDC數量愈多，則患者預后愈好。所以，TiDC在腫瘤的免疫激活與免疫耐受中均有一定作用。一些研究表明樹突細胞含量高的腫瘤患者較那些樹突細胞含量低的患者出現淋巴結轉移，淋巴結侵犯幾率更小，5年生存率 （78%）更高。此類現象也在其他文獻中得到證實。還有研究表明少量樹突細胞通過PSK和免疫療法能提高那些可切除的晚期腫瘤的五年生存率。

大多數腫瘤組織中DC的含量有限，且多數處于未激活狀態，這與腫瘤產生的細胞因子對DC的影響有關。例如：TNF·a抑制DC對特異性CTL細胞的激活；血管內皮生長因子（VEGF）抑制DC前體分化發育為成熟的DC；IL一10抑制DC表達刺激分子B-7。總之，在腫瘤組織內，腫瘤細胞可以通過釋放免疫抑制因子造成DC的功能缺陷，使其無法有效的呈遞抗原，這也對T細胞的活化及其功能均有一定抑制作用。

3 有關樹突細胞相關胃癌的研究

目前大量研究通過延長樹突細胞的壽命或者增加樹突細胞的數量抑制胃癌細胞生長，達到治療胃癌的目的。很多體外實驗證實樹突細胞有效抗腫瘤作用。Song等人將載有 4-1BBL 基因的胃癌細胞RNA轉染到DC細胞疫苗內注入老鼠的胃癌細胞內，結果表明將載有 4-1BBL 基因的胃癌細胞RNA轉染到DC細胞疫苗比單純的DC疫苗有更高的腫瘤細胞殺死率，結果表明通過促進T細胞增殖，及分泌IL-12 和IFN-γ，能更好的殺死腫瘤細胞。Sun等人把FG-CC基因的小干擾RNA（Small interfering RNA，siRNA）轉染到由胃癌溶解產物（溶解FG-CC-siRNA組）刺激的DCs，FG-CC-siRNA將阻塞FG-CC循環，并可在Tim-1和Tim-4之間的交互中起到重要的作用。結果顯示：已經證實lysate-FG-CC-siRNA 在調節T1/T2細胞平衡中起了很重要作用。通過小鼠皮下注射FG-CC-siRNA及腫瘤抗原轉染的DC細胞，結果表明這些修飾的DC細胞能明顯抑制腫瘤細胞的生長。Ananiev J，等人研究為了證明CD1a和CD83陽性的腫瘤浸潤樹突細胞（TIDCs）與胃癌組織TGF-β1表達之間的關系，及對判斷胃癌患者的預后，共研究55例CD1a和CD83陽性患者腫瘤細胞內TGF-β1的表達，結果表明55例中TGF-β1的表達為76.4%，研究表明對于可切除的胃癌患者，腫瘤浸潤樹突細胞的級別及TGF-β1的表達成為反映胃癌預后的重要指標。Kashimura S，等人證實 CD83（+） 樹突細胞 及Foxp3（+） 調節細胞的密度對胃癌的預后有很重要的意義，原發病灶中CD83（+）樹突細胞密度越低或Foxp3（+）調節細胞密度越高，則患者預后越差。 Tanaka H，等人表明TGFβ（轉化生長因子）信號抑制劑，SB-431542能夠促進樹突細胞的成熟，產生抗腫瘤作用。Sun HW（27）等在體外實驗證實載有CED-3和CED-4-siRNA的疫苗能夠延長樹突細胞的生存時間，從而成為一種治療胃癌的有效途徑。

4 胃癌相關樹突細胞疫苗臨床研究

樹突細胞疫苗治療惡性腫瘤是一種有效，無毒，方便的治療手段，在治療黑色素瘤臨床研究中取得不錯的效果，但是針對胃癌的臨床研究很少。Sadanaga N 等通過患者HLA（人類白細胞抗原）單體型（HLA-A2 or A24））產生了一種被AGE-3的抗原肽脈沖負載的離體的樹突細胞。給予12例胃腸道腫瘤患者（6例胃癌，3例食管癌，3例結腸癌）AGE-3的抗原肽脈沖DC治療，1次/3w，共治療4次。所有的人均未出現毒性副反應。4例患者體力狀態得到恢復，7例患者的腫瘤標志物數量減少，3例患者的影像學腫瘤體積縮小。

Kone等人發現，9例復發的或者不可切除的且Her-2/neu 陽性的胃癌患者，接受Her-2/neu 肽負載DC細胞的疫苗治療的， 4例每隔2w接受HER-2 （p369） 負載DC細胞疫苗，在鎖骨上區皮內注射，結果表明， 1例患者的腫瘤標志物（CEA or CA19-9）下降。2例患者的腫瘤體積縮小超過50%， 2例均有上述兩個改變。這些疫苗被證實很安全，沒有明顯的毒副反應。我們還需要做大量的臨床研究來證明樹突細胞疫苗治療胃癌的療效。

5 展望

隨著對DC細胞研究的進一步深入，以DC細胞為基礎的免疫療法已經取得了長足的進步，DC疫苗的基礎研究也越來越成熟。但是隨著樹突細胞分子免疫治療的興起，DC的某些負面影響尚不明確（例如：由于DC具有潛在的分化缺陷，所以在機體的某些腫瘤刺激因子作用下容易造成機體DC的免疫耐受）。但是，有理由相信在不久的將來，腫瘤的免疫治療一定會實現多方法和多層面的相互結合，并且以DC為基礎的腫瘤免疫治療方法也一定會成為胃癌治療領域的一個新的發展方向。

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編輯/哈濤