乙酰肝素酶在原發性肝癌中的研究進展

摘要：原發性肝細胞癌（簡稱肝癌）是我國主要惡性腫瘤之一。乙酰肝素酶（heparanase，HPA）基因是哺乳動物細胞中唯一能夠能特異性識別、切斷基質中硫酸肝素蛋白多糖（heparan sulfate proglycan，HSPG）的硫酸（乙酰）肝素（HS）側鏈的基質降解酶。大量實驗證實乙酰肝素酶在原發性肝癌中高表達，并促進腫瘤的浸潤和轉移[1]。本文對乙酰肝素酶在原發性肝癌轉移和擴散中的研究進展做一綜述。

關鍵詞：乙酰肝素酶；硫酸肝素蛋白多糖；原發性肝癌；腫瘤轉移、擴散

原發性肝細胞癌是嚴重危害人類健康而又常見的惡性腫瘤，惡性程度高，侵襲力強，易早期發生肝內轉移。乙酰肝素酶在原發性肝癌中高表達，促進腫瘤的浸潤和轉移。因此，研究肝癌轉移擴散的精確機制，探索新的防治措施，對于原發性肝癌的診斷、治療具有重要的臨床意義。

1原發性肝細胞癌

1.1原發性肝細胞癌（簡稱肝癌）是我國主要惡性腫瘤之一，其中90%為肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC），并且全球發病率有逐年上升的趨勢。HCC具有發病率高、病程短、惡性程度大、預后差等特點。其常規的治療方法主要包括手術切除、介入治療、放療、化療、肝移植和局部治療等，而手術切除及肝移植被認為是HCC可能的治愈方法， 但只有大約15%的患者能夠受益。近30 年來，我國肝癌研究取得很大成績，肝癌早期診斷、手術切除和綜合治療措施不斷改善，術后生存率明顯提高。但從整個肝癌人群來說，由于其轉移擴散的特性始終未能逆轉，總的手術切除率仍不足30%，術后轉移復發率居高不下，5年生存率仍不理想[2-3]。

1.2腫瘤擴散轉移的方式主要有直接侵襲、血行、淋巴和種植轉移等4種。肝癌的侵襲轉移主要涉及癌細胞黏附、基質蛋白降解、腫瘤新生血管、器官靶向定植、上皮-間質轉化（ EMT）等方面，具體到分子生物學層面上， 則主要集中在與侵襲轉移有關的基因、信號通路以及細胞因子上。HCC的肝內血行轉移發生最早，也最常見，可侵犯門靜脈形成瘤栓，即門靜脈播散為其主要轉移途徑。

2乙酰肝素酶及其表達產物硫酸肝素蛋白多糖

2.1肝素酶基因于1999年由Vlodavsky等幾個研究小組克隆鑒定，定位于4q21.3，cDNA全長1，758bp，其編碼產物是543個氨基酸組成的糖苷內切酶。越來越多的研究表明， HPA在幾乎所有的中晚期惡性腫瘤中都高表達，而相應的正常組織不表達或者低表達，與腫瘤患者的預后不良關系密切。Liu et al的研究發現，肝癌組織HPA蛋白的表達顯著高于癌旁肝組織及正常肝組織。陳曉鵬等使用RT-PCR研究發現，正常肝細胞HPSE表達均為陰性，69.7%的原發癌細胞和90.9%的轉移癌組織（子灶）HPSE表達陽性，且與腫瘤分級、TNM分期和轉移程度密切相關。

2.2 HSPG是一類由核心蛋白和HS多糖鏈組成的糖復合物總稱。動物細胞表達多種 HSPG，包括4種跨膜多配體（蛋白）聚糖（syndecans，Sdc）、6種磷脂酰肌醇（蛋白）聚糖（glypicans，Gpc），其他還有基膜蛋白多糖（又稱串珠糖，perlecan）、集聚蛋白多糖/乙酸膽堿受體聚集素（agrin）、CD44 （v3）、betaglycan， neuropilin-1、serglycin和collagen XVIII（內皮生長抑素endostatin為之C端球形末端部分片段或其類似物）[4-6]。HSPG在體內分布廣泛，作用多樣。陳曉鵬等使用免疫組化研究發現HSPG（perlecan）在正常肝組織微血管內皮細胞BM呈棕黃色線形分布；而66.7%的HCC病人染色消失，其中微血管癌栓部位BM之perlecan表達全部陰性。

3 HPA與肝癌的肝內侵襲、轉移和擴散

腫瘤細胞穿透基底膜及細胞外基質以及新生血管形成是腫瘤擴散和轉移的基本過程。研究證實，很多癌細胞可產生或分泌HPA，HPA作為一種葡萄糖醛酸內切酶，通過識別、切斷HSPG之HS側鏈降解細胞外基質和血管基底膜，直接促進腫瘤細胞侵襲轉移；HSPG降解后，與其結合的bFGF和VEGF等血管生長因子得以釋放，通過誘發腫瘤血管生成，間接促進腫瘤細胞侵襲轉 移[7]。

張友磊等[8]對51例肝細胞癌的HPA mRNA表達水平進行檢測后發現，高侵襲性肝癌組織中，HPA表達陽性率明顯高于中等侵襲性和低侵襲性肝癌組織。田志宏[9]等研究表明，有肝內轉移的肝癌中HPA的陽性表達率顯著高于無肝內轉移者；有膽道或門靜脈癌栓者Hpa的陽性表達率顯著高于無癌栓者。王順祥[10]等研究表明HPA蛋白表達與患者年齡、性別、腫瘤大小、AFP水平等無明顯相關，但與有無肝內或淋巴結轉移、有無門靜脈或膽管癌栓及腫瘤的分化程度有關。轉染HPA表達載體，可增強癌細胞的轉移潛能；HPA的抗體、反義RNA、RNAi、miRNA和肝素等HPA抑制劑可抑制腫瘤侵襲轉移[11-14]。因此，HPA是腫瘤侵襲轉移過程中的關鍵分子之一，現已成為腫瘤轉移研究的新靶點。

血管生成是腫瘤侵襲和轉移的前提條件。Finekl等[15]研究發現HPA在促進腫瘤血管生成中有重要作用， 血管生成又為腫瘤生長和轉移提供了非常便利的物質基礎和通道。HPA可直接作用于內皮細胞，以生芽方式促進血管的生成，HPA還通過內皮細胞釋放HS-bFGF復合物及產生HS降解片段，促進bFGF活性來間接誘發血管反應[16]。同時，HPA在降解HS側鏈時又釋放VEGF，VEGF是強烈的血管通透因子和內皮生長因子，可以刺激內皮細胞增殖，誘發組織因子、膠原酶產生，與bFGF共同誘導腫瘤新生血管形成[17]。

4結論

HPA在原發性肝細胞癌腫瘤組織中高表達.并且表達程度與腫瘤生長、浸潤及轉移密切相關.因此，HPA現已成為腫瘤轉移研究的新靶點，能作為評價HCC患者臨床預后的一個指標。但HPA在HCC原發性肝癌侵襲、轉移和擴散中的的具體證據和精確機制仍需進一步探索和研究。

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編輯/張燕