福新普利和依普利酮對冠狀動脈介入治療患者血漿骨橋蛋白表達的影響

摘要：目的 觀察血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和/或醛固酮受體拮抗劑對冠心病患者介入治療（PCI）后血漿骨橋蛋白（OPN）的影響。方法 因冠心病接受PCI治療的100例患者隨機分為常規治療組、福新普利組（10 mg/d），依普利酮組（10 mg/d），聯合用藥組（各5 mg/d）。治療1次/d，持續14d。因冠心病行冠脈造影但無需PCI術患者25例作為對照組。分別于術前、術后3d和術后14d測定血漿OPN濃度。結果 各組間介入治療前血漿OPN表達無顯著差異，術后呈時間依賴性升高。給予ACEI及醛固酮受體拮抗劑干預后，術后14d OPN表達水平顯著降低，以聯合用藥組下降最為明顯。結論 PCI術后血漿OPN 水平升高，而ACEI與醛固酮受體拮抗劑均能降低OPN表達，且聯合用藥最為明顯。ACEI與醛固酮受體拮抗劑聯合應用可降低血漿OPN表達，抑制血管內皮損傷，防治PCI術后再狹窄。

關鍵詞：冠心病；骨橋蛋白；血管緊張素轉換酶抑制劑；醛固酮受體拮抗劑；冠狀動脈介入治療

冠心病是一種常見的臨床疾病，其發病與多種因素有關。骨橋蛋白是一種分泌型的糖基化磷蛋白，在細胞外基質損傷、修復中具有重要的功能[1]。研究表明，OPN在心肌梗死后通過調節細胞外基質來促進纖維化和損傷心肌的修復[2]。在動脈粥樣硬化病變部位和缺血、損傷心肌中，OPN呈高表達。而腎素-血管緊張素醛固酮系統參與了上述過程[3]。

目前，支架置入術在經皮冠狀動脈介入治療（PCI）冠心病患者中超過了90%，已成為臨床治療冠心病的重要手段之一。但支架內再狹窄發生率仍然很高，尤其是冠狀動脈復雜病變及合并糖尿病等并發癥者更易發生。因此，支架內再狹窄依然是PCI治療所面臨的最大挑戰。本研究在接受PCI的冠心病患者中檢測血漿OPN的表達，觀察術后OPN的變化及ACEI和醛固酮阻滯劑對PCI術后OPN的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選2011年1月～12月我院經冠狀動脈造影證實為冠心病并接受PCI治療的住院患者100例（男59例，女41例），平均年齡（59.3±8.9）歲。選同期冠脈造影顯示冠狀動脈狹窄<50%的患者25例（男11例，女14例）為對照，平均年齡（57.2±4.6）歲。排除標準：有明確細菌、病毒感染者；慢性結締組織病患者；惡性腫瘤患者；血液病患者；嚴重肝、腎功能不全者等。本研究經醫院倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法 100例接受PCI治療的患者隨機分為常規治療組、福新普利組、依普利酮組、聯合用藥組（每組25例）。常規治療組予抗凝、抗血小板、調脂、降壓、降糖、改善心肌缺血等治療；福新普利組給予福新普利（10mg/d，1次/d）；依普利酮組給予依普利酮（10mg/d，1次/d）；聯合組給予福新普利5mg/d+依普利酮5mg/d（1次/d）。藥物治療自PCI術后第1d開始，持續14d。

1.3標本處理 入院當天、術后3d和14d早晨抽取空腹靜脈血5ml，置于10ml肝素抗凝管，以3000r/min離心10min，取上清液血漿分裝于EP管，置于-70℃保存以備檢測。

1.4血漿 OPN測定：采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血漿OPN水平。試劑盒由美國Assay Dsign，Inc公司提供，具體操作嚴格按說明書。

1.5統計學分析 計數資料用百分比表示，計量資料符合正態分布用（x±s）表示，采用SPSS13.0軟件進行統計學處理。計數資料用χ2檢驗進行分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1基本資料 各組患者入院時均詳細記錄一般資料，包括性別、年齡、身高、體重、吸煙史、血壓、血糖、總膽固醇、置入支架數與裸支架比例等情況。四組患者在上述指標上均無統計學意義（P>0.05）。

2.2PCI術后血漿OPN水平 各組患者術前血漿OPN水平無統計學意義（P>0.05），且對照組術前、術后3d和14d OPN水平無明顯變化（P>0.05）。PCI術后，各組血漿OPN呈時間依賴性升高，與對照組同時間點比較有顯著差異（P <0.01）。與常規治療組相比，給予ACEI及醛固酮受體拮抗劑干預后，血漿OPN升高幅度較同時間點比較明顯下降（P<0.05），以術后14d下降明顯，且聯合用藥組下降最為明顯（P<0.01），見表1。

3 討論

PCI術后再狹窄是冠心病患者PCI治療術的最主要并發癥，也一直是心血管病領域研究的熱點和難點。有研究顯示，OPN可能參與PCI術后再狹窄的病理生理學過程。

OPN因介導骨組織細胞與骨基質的連接、參與骨基質礦化和重吸收過程而得名，是細胞外基質中一種重要的功能性蛋白[4]。OPN介導多種生理功能，對單核細胞具有粘附和趨化作用， 促進單核細胞分化成巨噬細胞，它可以促進平滑肌細胞的粘附、增殖、遷移，誘導炎癥因子表達[5]。心血管系統中，一系列參與動脈粥樣硬化和血管成形術后再狹窄的活性因子，如堿性成纖維生長因子、轉化生長因子-β、血小板衍生因子、血管緊張素Ⅱ、表皮細胞生長因子、醛固酮等，均能刺激血管內皮細胞和平滑肌細胞表達OPN。高血壓、心力衰竭和心肌梗死等疾病的病理發展過程中，OPN能促進心肌纖維化和心臟肥大，且在容量或壓力負荷過重及心肌損傷后的調節和心肌梗死后心肌重構中起到重要作用[6]。研究發現，正常情況下，動脈壁中層的血管平滑肌細胞呈收縮表型，無增殖和遷移能力。在多種刺激因素作用下，VSMC可由收縮表型轉變為合成表型，并從中膜遷移至內膜進行大量增殖，導致再狹窄。研究顯示，OPN的表達決定了VSMC的表型，差異顯示技術證明OPN是VSMC表型轉化的標志基因。

本研究結果提示，PCI術后血液OPN含量增加，可能參與PCI術后血管再狹窄，而ACEI和醛固酮受體拮抗劑能明顯抑制PCI誘導的OPN表達增加，且聯合用藥效果更佳。因此，我們認為聯合應用ACEI和醛固酮受體拮抗劑可作為今后預防PCI術后血管再狹窄的治療措施之一。

參考文獻：

[1]Sodek J， Ganss B， McKee MD. Osteopontin [J]. Crit Rev Oral Biol Med. 2000；11（3）：279-303.

[2]Schellings MW， Pinto YM， Heymans S. Matricellular proteins in the heart： possible role during stress and remodeling [J]. Cardiovasc Res， 2004， 64（1）： 4-31.

[3]Guerin P， Sauzeau V， Rolli-Derkinderen M， et al. Stent implantation aetivates RhoA in human arteries： inhibitory effect of- rapamycin [J]. J Vasc Res， 2005，42（1）：21-28.

[4]Jukema JW， Verschuren JJ， Ahmed TA， et al. Restenosis after PCI. Part 1： pathophysiology and risk factors [J]. Nat Rev Cardiol. 2011；9（1）：53-62.

[5]Lin Y， Chen X， Yan Z， et al. Multilineage differentiation of adipose-derived stromal cells from GFP transgenic mice [J]. Mol Cell Biochem. 2006：285（1-2）：69-78.

[6]Lee SK， Park JY， Chung SJ， et al. Chemokines， osteopontin， ICAM-1 gene expression in cultured rat mesangial cells [J]. J Korean Med Sci. 1998；13（2）：165-70.編輯/哈濤