apelin—APJ系統與肺動脈高壓

摘要：肺動脈高壓是一種嚴重的疾病，伴有肺血管重塑和右心功能損壞的改變。盡管現代醫學有了很大的發展，但尚未有防治肺動脈高壓的有效措施。新發現的小分子活性肽apelin及其G蛋白偶聯受體APJ在心肺組織中高度表達，近來認為apelin是肺動脈高壓一種新的標記物。apelin-APJ系統有望成為治療心肺血管疾病的一個重要靶點。

關鍵詞：apelin；APJ；高血壓；肺性

肺動脈高壓目前是一種伴有肺血管重塑，血管進行性收縮，進而導致右心功能衰竭，是高死亡率的一種嚴重的疾病。雖然肺動脈的舒張劑、抑制肺動脈活性以及抑制血管細胞增殖的藥物不斷更新和應用，但肺動脈高壓的3年存活率仍低于60%[1]。肺動脈高壓的發生，目前認為各種調控血管舒縮、細胞增殖與凋亡的生物活性物質的分泌和/或活性異常是其重要的機制之一。生物活性小分子物質種類繁多，分子量小且結構簡單。他們在細胞信號轉導和基因表達調控上，或協同、或拮抗、或修飾而相互影響，形成復雜的調節網絡，承擔著維持機體自穩態的重要使命，apelin及其受體APJ（apelin-APJ系統）就是其中的一對。

1 apelin與APJ概述

1998年Tatemoto分離出apelin，apelin前體蛋白的C端含有77個氨基酸可分解成不同的有生物活性的apelin片段[2]。片段36、17、13以及焦谷氨酸apelin-13（Pyr1-apelin-13）存在體內并具有一定的生理學效應，而且從C端合成的12個氨基酸的片段也具有生理學活性。其中Pyr1-apelin-13是apelin的最終形式，對酶切的抵抗力更強。目前為止，血管緊張素轉換酶2（ACE2）是唯一的已知的可以降解apelin的酶，ACE2可以水解apelin-13的C端使之成為單鏈氨基酸，但由于apelin的半衰期在人體內不到8min[3]，這并不能完全說明ACE2具有抑制apelin活性的作用。

APJ受體是一種七次跨膜的G蛋白偶聯受體[3]，并且APJ和AT1受體有著54%的同源序列。但APJ并不能與血管緊張素Ⅱ結合。人類APJ與大鼠APJ受體則有74%的同源性。研究發現，apelin可以通過PI-3K/AKT途徑發揮其生物學效應；apelin的正性肌力作用主要依賴于磷脂酶C（PLC），蛋白激酶C（PKC），Na+/H+泵，Na+/Ca2+泵，以及增加的Ca2+內流得以實現的，這些都是由于APJ受體與Gq蛋白偶聯有關[4]。

2 apelin-APJ與肺動脈高壓的調節

2.1 apelin對肺動脈壓作用 研究發現[5]，高濃度的apelin可以短暫的降低肺動脈的血管緊張度達17%；eNOS的阻斷劑L-NAME可抑制apelin的血管舒張作用。高濃度的apelin對來自低氧動物的離體動脈的舒張程度可以達60%；apelin可以抑制由內皮素-1引起的肺動脈收縮效應，然而這種效果在低氧肺動脈高壓的大鼠中并不存在，提示在病理狀態下apelin引起的血管舒張效應可能是降低的[6]。

2.2 apelin對肺血管內皮細胞的作用 研究發現，apelin可以抑制臍靜脈平滑肌細胞的凋亡，并且可以促進胸主動脈平滑肌細胞的增殖。但亦有研究研究顯示，apelin可以促進肺動脈平滑肌細胞的凋亡[7]。Apelin抑制內皮細胞凋亡的作用提示apelin可能會以正確的方式來調節肺動脈高壓時的肺血管平滑肌細胞的增殖。Apelin可能在與肺動脈壓相關的疾病如硬皮病、肺動脈纖維化等疾病中發揮重要的調節作用[8]。

研究發現，apelin和血管內皮生長因子（VEGF）之間有著相互作用的關系。apelin能夠抵消由VEGF誘導的新生血管滲透性增加的現象發生。血管通透性的增加可能是引起肺動脈高壓的一個重要的病理生理原因，研究發現apelin能改善由脂多糖引起的肺血管通透性的增加。大量研究顯示抑制內皮一氧化氮合酶（eNOS）會抑制apelin改善肺血管通透性的作用。也有證據表明apelin能夠激活eNOS的活化進而改善內皮功能。apelin可以調節eNOS的表達，在體循環和肺循環中誘導eNOS依賴性的血管舒張，拮抗血管緊張素Ⅱ誘導的血管收縮，并且具有正性肌力和心血管保護的作用。

2.3 apelin對右心室的作用 研究發現，apelin可以改善心肌收縮并且不增加心室肥厚，這一獨特的優點對于肺動脈高壓的右心室肥厚，肺血管重塑等病理表現特別有意義。研究顯示，apelin能使野百合堿誘導的肺動脈高壓的收縮指數回復到正常，該作用是由于apelin引起肺血管阻力和右心室壓的下降還是apelin直接作用于右心室肌細胞尚不能確定。

2.4肺動脈高壓時apelin與其他因子相互調節 研究發現低氧可引起apelin-APJ系統表達異常，是肺血管收縮的一個重要因子。研究顯示，肺動脈高壓的發生發展與低氧誘導因子1（HIF-1），骨形成蛋白受體-2（BMPR-2）以及血管緊張素Ⅱ密切相關，而HIF-1、BMPR-2以及血管緊張素Ⅱ與apelin-APJ系統關系密切。此外，機械力和心負荷過高也是肺動脈高壓的重要表現。研究表明，肺動脈高壓患者血清中的apelin水平是較正常組低，并且肺動脈高壓患者肺血管內皮細胞中的aplein含量也是降低的，APJ基因敲除小鼠更易引起肺動脈高壓，提示apelin-APJ系統在肺動脈高壓進程中發揮著重要的作用。

血管緊張素Ⅱ可以增加肺動脈壓力以及肺血管重塑，apelin可以抑制血管緊張素Ⅱ對正常大鼠離體肺動脈血管的收縮效應。在心肌細胞中，apelin通過Rho-A 激酶通路來調節血管緊張素Ⅱ，而且apelin還能抑制血管緊張素Ⅱ的基因表達。用合成的激活劑外源性激活ACE2可以明顯減輕野百合堿誘導的肺動脈高壓，這可能是因為其阻斷了血管緊張素Ⅱ與血管緊張素1～7之間的聯系。

在G蛋白偶聯受體之中，APJ與血管緊張素Ⅱ-1型（AT1）受體有達50%的同源性序列，主要集中在跨膜區域中，這兩種受體的組織表達位置都非常相似。但apelin調節血管、血壓、體液平衡的功能卻與血管緊張素Ⅱ的相反，這提示在腎素-血管緊張素系統中apelin與血管緊張素Ⅱ存在負反饋調節作用，有直接的證據提示這種負反饋調節作用在分子和轉錄水平上都存在。

3 apelin的研究前景

眾多研究表明，apelin能夠舒張血管、直接或間接增強心肌收縮力、調節肺循環。不論是動物模型或是臨床研究均證實apelin在健康和疾病患者中都具有重要的作用，但apelin對于心肺血管疾病中的效果需要進一步明確闡述和分析。有理由相信apelin極有可成為肺動脈高壓新的治療靶點，進一步開展apelin的相關基礎和臨床研究將有著重要的理論和實踐意義。

參考文獻：

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編輯/申磊