酒精性肝病的臨床研究進展

摘要：酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是長期大量飲酒后酒精對肝臟產生毒性損傷并導致相關健康問題的疾病，在世界范圍內備受關注。本文將從ALD的流行病學、發病機制、診斷和治療方面最新進展綜述如下。

關鍵詞：ALD；流行病學；發病機制；診斷；治療

臨床上將ALD分為酒精性的脂肪肝（alcoholic fatty liver，AFL）、肝炎（alcoholic hepatitis，AH）、肝纖維化（alcoholic fatty liver，ALF）和肝硬化（alcoholic cirrhosis，AC）。酒精是親神經物質對中樞及周圍神經可造成不可逆損害。在治療ALD上無法達到醫院、社會、家庭相結合導致酒精中毒和依賴者無法徹底治愈。終日嗜酒可加重人格改變及智力衰退，青少年及女性飲酒也是普遍存在，可給他人及家庭帶來隱患。

1 ALD的流行病學及發病機制

在西方發達國家酒精導致4%的患病率和3.2%的死亡率，男性高于女性，ALD已成為威脅生命的第三危險因素。西方國家及中東歐國家，AC患者死亡率呈上升趨勢；在美國AC的死亡率為43.6%，在35～44歲的肝硬化人群占60.2%，每年死亡約28000人；英國AC的死亡率是80%，女性患AC的死亡率甚高。專家預測到2050年在墨西哥ALD是其他肝病的20倍。在亞洲國家，HBV及HCV的感染對ALD的流行病學有影響，酒精相關的肝癌發生率較低。1982年在中國12個地區的一般人群中嗜酒者占0.21%；1991年北京市16個縣區有14.3%的嗜酒者，僅9年的時間嗜酒者超過了70倍以上。我國4大地區流行病學調查示：人均年飲酒量3.6L純酒精，一般人群飲酒率為59.5%；男性為84.6%，女性為29.4%。ALD的在我國患病率呈不斷上升趨勢并呈低齡化，南北方及不同民族之間ALD患病率的差異性可能與環境因素、生活方式、飲食習慣及區域經濟狀況不同有關，提示ALD在我國發生的情況不易忽視。

ALD的發病機制，目前認為酒精及其代謝物乙醛可引起肝臟氧化應激及免疫反應，長期飲酒可致腸道菌群失調，使腸源性內毒素進入肝臟，內毒素參與肝臟炎癥及免疫應答反應，促進肝纖維化形成。女性體內的雌激素可上調內毒素受體CD14以及腫瘤壞死因子α等炎性因子的表達，增加對內毒素的敏感性，故女性易患ALD。與酒精相關代謝酶有遺傳傾向；同卵雙胞胎同時產生肝硬化的比率明顯高于異卵雙胞胎；酒精依賴患者的子女對酒精的依賴性明顯高于不飲酒人群的子女。不同性別、種族對乙醇的易感性和耐受性不同，女性因胃黏膜ADH含量低下、體脂含量高等因素使女性易患ALD。中國漢族人群中ALD易感基因乙醇脫氫酶（ADH）2、ADH3和乙醛脫氫酶（ALDH）2的等位基因頻率及基因型分布不同于西方，ALD的發病率低于西方國家。日本人和中國人ALDH的同工酶異于白種人，其活性較低，這類患者飲酒后不適反應較快，對再飲酒起到自限作用。另外，ALD合并HBV及HCV的感染、營養不良等均使肝損害加重。

2 ALD的診斷標準及方法

世界各地相關飲酒量的危險閾值不同，其中美國男性平均≥60g/d，女性≥48g/d；中國男性平均≥40g/d；女性平均≥20g/d，超過5年；或2w內有大量飲酒史，≥80g/d。美國指南示終身飲酒史評估是評價生活中酒精攝入計量的金標準，強調酒精的消耗量及長期穩定的生活習慣而不是實際飲酒量及短期及最近的變化。實驗室AST水平>500IU/L或者ALT>200IU/L不是AH，AST/ALT>3時高度考慮ALD。肝酶指標中GGT與MCV結合可提高診斷酒精濫用的敏感性。鐵糖轉鐵蛋白（CDT）認為是診斷ALD的理想指標。我國指南提出AST/ALT>2有助于ALD的診斷；在歐洲AST/ALT>1被視為晚期肝纖維化的間接指標，且肝纖維化指標最初為診斷丙肝所設計，應用于ALD患者時應設定與丙肝不同的閾值。

3 ALD的治療

①所有研究示戒酒能降低ALD患者并發癥風險和死亡率。戒酒過程中需心理行為和藥物治療同步進行。阿坎酸可降低戒斷癥狀發生率，納曲酮可控制嗜酒者對酒精的渴望，短期用該藥降低復發率；心理咨詢與納曲酮或阿坎酸聯合應用，可減少已戒酒的酒精濫用和酒精依賴者再次飲酒。γ-氨基丁酸β受體激動劑可維持戒酒效果。②營養支持是關鍵，研究發現給予益生菌食物可減輕病情。乳酸菌L3和L4可清除超氧自由基，嗜酸乳桿菌MG2-1能降低大鼠血液和肝臟組織勻漿中丙二醛含量。乳酸菌grx02對急性酒精性肝臟損傷有保護作用。③保肝抗纖維化、抗氧化劑及一些中藥據他們不同的藥物機理促進肝細胞修復、清除自由基、改善肝功能等。美國及我國指南指出丙基硫氧嘧啶和秋水仙堿不用于ALD治療，S-腺苷甲硫氨酸僅用于ALD臨床試驗。糖皮質激素用于治療重癥AH，但其臨床尚有爭議。發現一些藥物的聯合應用可提高療效，如美他多辛片聯合甘利欣可改善患者的臨床體征和肝功能。

綜上所述，飲酒者在某種程度上視為特殊群體，患者心理負擔較重，可影響治療及療效，在戒酒和康復治療階段，心理、社會介入及自主治療可能成為一種特效的治療方法。在臨床中不斷總結診斷及治療經驗、完善我國ALD的流行病學及基因學等研究資料對ALD預防和治療有積極意義。

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編輯/申磊