選擇性自噬的研究進展

摘要 自噬是真核細胞中高度保守的一種亞細胞降解途徑。該途徑中，一些損壞、標記的大分子物質（如蛋白質等）或細胞器被自噬體包裹后送入溶酶體（動物）或液泡（酵母和植物）中降解并重新利用。長期以來，人們認為自噬在降解大量的細胞質成分時是一種非選擇性的過程。然而，最近幾年的研究結果表明，無論是酵母還是高等的真核生物細胞中均存在許多類型的選擇性自噬。該研究主要綜述了近幾年選擇性自噬過程與分子機制的研究進展。

關鍵詞 選擇性自噬；Cvt途徑；線粒體自噬；內質網自噬；過氧化物酶體自噬；核糖體自噬和脂類自噬

中圖分類號 S188 文獻標識碼 A 文章編號 0517-6611（2014）25-08488-04

Abstract Autophagy is a cellular degradation pathway which is highly conserved in eukaryotic cells. Generally， some damaged macromolecules or organelles were wrapped by autophagosomes which will fuse with lysosome （animal） or vacuole （yeast and plant） for degrading and recycling. For a long time， people think that autophagy is a nonselective process. In recent years， many researchs show that there are many types of selective autophagy in yeast and higher eukaryotic cells. This paper mainly reviews the molecular mechanism and process in selectiveautophagy in recent years.

Key words Selectiveautophagy pathway； The Cvt pathway； Mitophagy； Reticulophagy； Pexophagy； lipophagy

細胞自噬（Autophagy）是在維持真核細胞穩態、保持細胞健康過程中起著關鍵作用的一類亞細胞降解途徑[1-3] 。與在真核生物和古細菌中普遍存在的泛素蛋白酶體途徑相比，細胞自噬具有更強的降解能力，其降解底物既包括可溶性蛋白等生物大分子，又包括受損細胞器這種較大的細胞結構。細胞自噬在生物體的應激反應、免疫防御、穩態維持、腫瘤抑制、壽命延長等方面起著至關重要的作用[4-7]。

在真核細胞中，根據底物進入溶酶體或液泡途徑的不同，可以將自噬分為3種類型：宏自噬（Macroautophagy）、小自噬（Microautophagy）和分子伴侶介導的自噬（chaperonemediated autophagy，CMA）。宏自噬即通常所指的自噬，胞質被自噬體包裹，最終自噬體與溶酶體或液泡融合。小自噬是通過溶酶體或液泡自身生物膜的內陷吞沒底物。CMA是胞漿蛋白通過分子伴侶運送到溶酶體或液泡中進行降解。

細胞自噬現象最早是在哺乳動物細胞中被發現[8]，但是參與自噬的細胞組分以及自噬發生的分子機制在酵母中得到了驗證[9]。以酵母（圖1）為例，細胞自噬的發生從概念上可以分為以下幾個方面：①細胞自噬的上游調控；②自噬體在PAS（Preautophagosomal structure/Phagophore assembly site）位點的形成；③自噬體與液泡的融合。在自噬發生的整個過程中涉及許多自噬相關蛋白，被稱為Atg（Autophagyrelated gene）蛋白。到目前為止，已經在酵母中發現了34種Atg蛋白[11]。這些Atg蛋白參與形成的不同蛋白體系作用于自噬體形成的不同過程中。主要的自噬蛋白體系包括Atg1復合體、磷脂酰肌醇3激酶復合物、泛素樣共軛體系、Atg9循環體系。其中，Atg1復合體可以感受外界環境變化來調節自噬水平的高低；磷脂酰肌醇3激酶可以募集下游重要的Atg蛋白；2個泛素樣共軛體系是自噬體膜不斷延伸的直接動力；Atg9循環體系提供自噬體膜延伸所需的膜脂來源。

長期以來，人們認為自噬對降解底物沒有選擇性，但隨著對自噬研究的不斷深入，人們發現在特定情況下，自噬可以專一地降解某類大分子或細胞器，這種自噬被稱為選擇性自噬。目前，有關選擇性自噬的研究已經積累了大量的數據。已有的數據證明，選擇性自噬在生物體的許多方面發揮著顯著的生理作用。目前研究較多的選擇性自噬包括Cvt（cytoplasmtovacuole transport）途徑、線粒體自噬、內質網自噬、過氧化物酶體自噬、核糖體自噬和脂類自噬。在此，筆者對這些選擇性自噬做了一定的歸納和總結。

1 Cvt途徑

Cvt途徑是研究得比較詳細的選擇性自噬。在細胞質中，氨基肽酶（Ape1）和甘露糖酶（Ams1）以無活性的前體的形式存在[12]。Cvt途徑的主要作用就是將細胞質中的這2個前體送到液泡中，在液泡內相關酶的作用下將前體加工成為成熟的Ape1和Ams1。因此，與其他降解性自噬途徑不同，Cvt途徑是一種酶合成的選擇性自噬，拓寬了人們對自噬的認識。

Cvt途徑自噬體形成的主要機制與非選擇性自噬基本相同，但有2個自噬相關蛋白Atg11和Atg19在特性識別Ape1前體和Ams1前體的機制中發揮重要作用。在細胞質中，Ape1前體的寡聚體可以與它的受體Atg19結合，而Ams1前體可以與Atg19的另一個位點結合，共同形成一個Cvt復合體[13-14]。Cvt復合體通過Atg19與Atg11的C端超螺旋結構結合，而Atg11的N端和中間的超螺旋結構負責與肌動蛋白（actin）的連接，隨后在actin和Atg11的共同作用下Cvt復合體被定位到PAS位點上[15] 。定位到PAS位點后，Atg11與復合體解離，返回細胞質被重新利用，Atg19與Atg8PE（磷脂酰乙醇胺）相互作用促進特化的自噬體Cvt囊泡的形成[16-17] 。最近的研究發現，Atg34作為Atg19的同源物，也可以作為Ams1前體的受體介導其進入液泡，進而得到活化[18]。

雖然Cvt囊泡在形態上與自噬體相似，但是它們的體型更小且形成速度更慢。更重要的是，Atg11和Atg19對于Cvt途徑是必須的，而非選擇性自噬并不需要這2種蛋白[13，16]。到目前為止，沒有證據證明高等真核生物存在類似Cvt途徑過程的通路。

2 線粒體自噬

線粒體通過氧化磷酸化為細胞提供能量。然而，線粒體代謝過程中活性氧的積累會引起線粒體的損傷，并且釋放促凋亡蛋白。這些蛋白會啟動細胞的凋亡程序[19]。因此，為了維持細胞的穩態，受損傷的線粒體需要及時被清除掉。最近的研究表明，自噬體可以特異地包裹線粒體，并且通過自噬機制將其降解掉。這一選擇性降解過程被稱為線粒體自噬[20]。當細胞處于饑餓或缺氧條件時會誘導細胞的線粒體自噬，然而不同條件下引起線粒體自噬的機制并不相同。

通過調節線粒體膜上自噬受體蛋白的磷酸化水平是控制線粒體自噬的重要途徑。酵母在饑餓條件下，線粒體自噬受體蛋白Atg32的114位和119位的絲氨酸會發生磷酸化[21]。磷酸化后的Atg32可以與Atg8相互作用，并且介導Atg11與Atg32的相互作用，引起線粒體自噬的發生[22]。目前的研究發現，蛋白激酶Hog1和Pbs2可能位于Atg32磷酸化調節通路的上游，但是直接磷酸化Atg32的關鍵蛋白激酶仍未被發現[23]。然而，在哺乳動物細胞中，發揮類似功能的線粒體自噬受體蛋白是FUNDC1[24]。在正常情況下，FUNDC1的18位酪氨酸可以被Src蛋白激酶磷酸化，從而降低與LC3（酵母Atg8的同源物）的結合能力。而在缺氧條件下，Src蛋白激酶的活性會受到抑制，使得FUNDC1去磷酸化，FUNDC1和LC3相互作用增強，從而介導線粒體自噬的發生。大量的研究證明，Bnip3和Nix與LC3同樣有直接的相互作用。它們與FUNDC1一起在缺氧介導的哺乳動物細胞線粒體自噬中發揮著重要作用[25-26]。

除了環境因素，線粒體損傷所引起的線粒體膜電位的降低也可以導致線粒體自噬。最近的研究表明，E3泛素連接酶Parkin和蛋白激酶Pink1參與膜電位降低引起的線粒體自噬的發生[27-28]。當線粒體損傷后，線粒體膜電位下降，引起Pink1蛋白在線粒體上積累，Pink1進而磷酸化Parkin，使得Parkin由胞漿定位到線粒體上[29]。Parkin可以泛素化線粒體膜上的很多蛋白，從而募集下游自噬相關蛋白介導線粒體自噬[28，30]。目前對線粒體自噬的研究剛剛起步，其中的分子機制還不清楚，有待進一步探索。

3 內質網自噬

內質網是折疊和修飾細胞中膜蛋白和分泌性蛋白的重要細胞器。因此，內質網的穩態對于細胞行使正常功能起著關鍵作用。然而，當內質網的折疊和修飾能力因為某種原因下降（稱為折疊應激），就會造成大量的錯誤蛋白在內質網腔內積累引起內質網損傷，最終破壞內質網的穩態。UPR是一種保守的內質網與細胞核的信號轉導通路，在維持內質網穩態上起著核心作用[31]。當出現折疊應激時，UPR通過調控表達ER酶，增強內質網的蛋白折疊和蛋白降解，在一定程度上清除ER腔內錯誤折疊的蛋白[32]。

然而，Bernales等[33]研究表明，當UPR難以維持內質網穩態時，細胞會通過內質網自噬（ERphagy）的方式來輔助維持。嚴重的折疊應激會引起UPR長時間的激活，使得關鍵Atg基因轉錄翻譯成Atg蛋白[34]。這些Atg蛋白會聚集到部分內質網膜，導致內質網膜內陷形成包含內質網的自噬體（ERAs）。ERAs在不斷吞噬部分受損內質網膜的過程中，通過剔除核糖體和膜折疊將失去穩態的部分內質網與其他內質網隔離開來形成完整的內質網自噬體。內質網自噬體最后與降解性細胞器融合且被分解、利用。目前，對于內質網自噬的誘導機制及作用機制的直接證明尚未完全清楚，還需要對這個模型進行進一步研究。

4 過氧化物酶體自噬

過氧化物酶體是一種異質性細胞器，參與細胞內的脂類代謝和過氧化物的消除。當細胞內過氧化物增加時，細胞會誘導產生大量的過氧化物酶體。然而，當過氧化物酶體含量下降到基底水平或過氧化物酶體受損時，這些過氧化物酶體就會通過過氧化物酶體自噬的方式被降解掉。過氧化物酶體通過2種形態學上完全不同的方式（過氧化物酶體大自噬和過氧化物酶體小自噬）進行降解[35-37]。哺乳動物細胞和酵母主要是通過過氧化物酶體大自噬的方式降解過氧化物酶體。

研究過氧化物酶體自噬的模式生物是2種可以產生大量過氧化物酶體的酵母——畢赤酵母（Pichia pastoris）和多形漢遜氏酵母（Hansenula polymorpha）。它們可以利用甲醇作為唯一碳源進行生長。當兩者在甲醇中生長時，細胞會產生大量過氧化物酶體以適應細胞特殊代謝的要求；然而，將兩者轉入以葡糖糖為碳源的培養基時，大量的過氧化物酶體就會通過過氧化物酶體自噬的方式被選擇性地降解[38]。過氧化物酶體自噬與非選擇性自噬共享大部分自噬相關組分。在過氧化物酶體膜上存在的Pex14是過氧化物酶體大自噬體系特異識別該細胞器所必需的[39]。Atg11在過氧化物酶體向液泡的特異性運輸過程中是必不可少的[16]。最新的研究認為，Atg30通過與Pex3、Pex14、Atg11和Atg17相互作用，介導過氧化物酶體自噬體的形成[40]。然而，詳細的機制還有待進一步確定。

5 核糖體自噬

在哺乳動物中發現自噬現象不久，人們就通過電鏡在自噬體中觀察到核糖體[41-42]。然而，長期以來，這種現象被認為是由非選擇性自噬的隨機性造成的，因為核糖體在細胞質中是大量存在的。隨著研究的進一步發展，人們發現一些自噬體中存在著大量的核糖體聚集體[43]；同時，人們在釀酒酵母中發現，核糖體的降解需要Atg1、Atg7和Ccz1（介導自噬體與液泡的融合）[44]。這些研究暗示著有可能存在特易降解核糖體的選擇性自噬通路。通過進一步的遺傳篩選，發現饑餓誘導的60S核糖體亞基的選擇性降解依賴于泛素蛋白酶Ubp3和它的輔因子Bre5以及泛素連接酶Rsp5[45-46]，并且Ubp3和Bre5可以與Atg19相互作用[47]。這些結果表明，泛素參與核糖體的選擇性自噬過程，并將該過程定義為核糖體自噬。然而，Rsp5和Ubp3/Bre5作用于核糖體自噬的下游效應因子還不清楚，對核糖體自噬的研究還處于起步階段。

6 脂類自噬

在過去很長一段時間內，人們并不認為油脂可以作為自噬底物進行選擇性降解。然而，2009年Singh等[48]發現，自噬可以調控小鼠肝細胞脂滴中油脂的代謝，并且通過電鏡觀察到在油滴內部出現雙層膜的結構。通過進一步的研究，發現LC3（哺乳動物Atg8同源物）可以定位到小鼠肝細胞脂滴膜表面。這些結果證明，在小鼠肝細胞中存在自噬特異性降解脂滴中的油脂的過程。這個過程被稱為脂類自噬。

脂類自噬的模型認為：當肝細胞在正常營養條件下，脂類自噬保持在基底水平；在肝細胞脂滴油脂適度積累或營養剝奪的條件下，脂類自噬水平明顯提高，LC3等自噬相關蛋白會聚集在脂滴表面，并包裹著部分油脂形成脂類自噬體，脂類自噬體與溶酶體融合被溶酶體內酸性脂肪酶水解且釋放脂肪酸，隨后脂肪酸通過線粒體的β氧化為細胞提供能量；當肝細胞長期處于油脂合成刺激或自噬抑制的條件下，脂類自噬會被抑制[49]。然而，目前對LC3定位到脂滴膜上的機制還不清楚。

7 展望

已有研究證明，自噬的選擇性在細胞中很有可能是一個普遍存在的現象。然而，目前對多種選擇性自噬的發生機制還不是很清楚。選擇性自噬在自噬體形成過程中與非選擇性自噬共享大部分形成機制，而造成前者特異性降解的原因是因為一些自噬相關蛋白或其他效應因子可以特異識別細胞器上的受體分子，進而在該細胞器表面起始自噬體的形成。目前的研究發現，Atg8在多種選擇性自噬中發揮著重要的作用[50]，而Atg8在高等真核生物中是一個泛素樣蛋白家族[51]，不同的Atg8蛋白在不同組織中具有表達差異性，因此有可能不同的Atg8蛋白特異識別不同的受體蛋白，從而誘導不同類型的選擇性自噬。當然，這種機制還有待證明，因為低等真核生物（如酵母、藻類）都只有一個Atg8蛋白。然而，最新的研究表明，一些被稱為適配因子（Adaptor）的蛋白（如Bcl2家族的Nix）可以連接Atg8和降解底物，是選擇性自噬的關鍵因子[50，52-53]，然而該關鍵因子的作用機制仍不清楚。因此，有關選擇性自噬的發生機制還有待進一步探索。

安徽農業科學 2014年

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