中醫(yī)藥在心肌缺血再灌注損傷的中的保護(hù)作用研究進(jìn)展

摘要：心肌缺血再灌注損傷（Myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI）是指缺血心肌在恢復(fù)血液再灌注后，功能代謝障礙及結(jié)構(gòu)破壞反而加重的現(xiàn)象，主要包括表現(xiàn)為心肌梗死、心律失常、心功能低下等[1]。MIRI已成為冠狀動脈內(nèi)溶栓、冠狀動脈搭橋術(shù)、經(jīng)皮冠脈成形術(shù)（PTCA）以及心臟移植術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥。MIRI涉及的機(jī)制尚不十分清楚，目前的觀點(diǎn)主要集中于氧化應(yīng)激（氧自由基長生增多）[2]、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、炎癥反應(yīng)、能量代謝障礙以及細(xì)胞凋亡等。臨床上治療MIRI的主要藥物有硝酸酯類、他汀類、Ca2+拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等，但長期服用均有一定的副作用，因此研發(fā)有效的防治MIRI的藥物已成為近年來的研究熱點(diǎn)。中藥因其療效穩(wěn)定、毒副作用少、能作用于疾病多個環(huán)節(jié)等優(yōu)點(diǎn)而受到廣泛重視，其在心肌缺血再灌注損傷中對心肌的保護(hù)作用也逐漸受到關(guān)注。

關(guān)鍵詞：中醫(yī)藥；心肌缺血再灌注損傷

1 中藥復(fù)方制劑的研究

1.1參附注射液 參附注射液的主要成分為：紅參、附子等，含有多種活性物質(zhì)如人參皂甙、烏頭類生物堿等，具有益氣活血、回陽救逆、固脫的功能。譚冰等[3]將大鼠隨機(jī)分成正常組、假手術(shù)組、缺血再灌注模型組和參附注射液處理組參附注射液預(yù)處理可以顯著降低心肌缺血再灌注后心肌損傷，觀察各組心肌組織中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、血清中磷酸肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）的活性以及丙二醛（MDA）含量。超氧化物歧化酶（SOD）可清除機(jī)體內(nèi)超氧自由基，保護(hù)細(xì)胞，因而SOD的高低可間接反映機(jī)體清除氧自由基的能力；丙二醛（MDA）是氧自由基致脂質(zhì)過氧化的中間代謝產(chǎn)物，可反映細(xì)胞脂質(zhì)過氧化程度，間接反映細(xì)胞受氧自由基攻擊的嚴(yán)重程度。結(jié)果顯示與模型組相比較，SFI組大鼠SOD、GSH-PX的活性顯著增強(qiáng)，CK、LDH活性顯著減弱，MDA含量顯著減少，說明SFI預(yù)處理可以減少M(fèi)IRI，其機(jī)制可能與抗氧自由基的產(chǎn)生有關(guān)。另一方面，牟崇明等[4]研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液預(yù)處理可以顯著降低缺血再灌注損傷后心肌TNF-α和IL-6的表達(dá)，說明抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生可能是參附注射液減輕心肌缺血再灌注損傷的另一重要機(jī)制。同時，顧云等的研究表明，參附注射液在大鼠心肌缺血再灌注損傷期間，可以通過調(diào)節(jié)與細(xì)胞相關(guān)基因Bcl-2、Bax蛋白的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡進(jìn)而保護(hù)心肌。相似地，紀(jì)勇等發(fā)現(xiàn)，參附注射液預(yù)處理可以增加磷酸酶-張力蛋白酶（PTEN）和磷脂酰肌醇-3 （ phosphatidy linos itol3 kinase，PI3K ）基因的表達(dá)，進(jìn)而降低缺血再灌注后心肌梗死面積，同時減少細(xì)胞凋亡。PTEN是一種雙重特異性磷酸酶活性的抑癌基因，與細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)；而PI3K則是一種脂質(zhì)磷酸激酶，通過激活PI3 K /A kt信號通路抑制凋亡。

1.2芪氏護(hù)心湯 芪參護(hù)心湯由黃芪、人參、麥門冬、當(dāng)歸、青皮、苦參、甘松、瓜蔞等中藥組成。具有益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀、定悸復(fù)脈之功效。吳艷春[5]采用結(jié)扎冠脈法建立大鼠心肌缺血再灌注動物模型，缺血10min后恢復(fù)冠脈灌注30min，芪參護(hù)心湯組采用連續(xù)灌胃7d（88.6mg/kg·d），于末次灌胃后30min進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。記錄再灌注30min內(nèi)室性心律失常發(fā)生情況，并測定血清中SOD的活性和MDA的含量。結(jié)果顯示與缺血再灌注組相比，芪參護(hù)心湯能夠顯著升高血清中SOD的活性，同時減少M(fèi)DA的含量。提示提高心肌抗氧化能力、減輕細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化損傷可能是其防治心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制之一。另一方面，張麗偉等采用相同的方法構(gòu)建模型，并對心肌組織Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase活性進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示，芪參護(hù)心湯可明顯降低心肌組織Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase的活性，提示芪參護(hù)心湯可能通過減輕缺血再灌注后ATP酶活性的降低改善心肌能量代謝，從而減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載，進(jìn)而保持心肌細(xì)胞膜穩(wěn)定性。這與陳波等[6]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同。最近，陳波等研究發(fā)現(xiàn)，芪參護(hù)心湯可明顯減輕室性心律失常的發(fā)生，對急性心肌缺血大鼠再灌注心律失常有防治作用。

2 單味中藥的研究

2.1葛根素 葛根（Radix Puerariae）為豆科植物野葛Pueraria lobata（Willd.）Ohwi的干燥根。葛根素（Puerarin）是葛根的主要活性成分。李軍等研究發(fā)現(xiàn)葛根素可降低缺血再灌注損傷大鼠的心肌梗死面積，同時減少心肌細(xì)胞磷酸肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）的釋放以及心肌組織黃嘌呤氧化酶（XO）的活性和血清丙二醛（MDA）的含量，從而提高血清一氧化氮（NO）水平以及超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性和谷胱甘肽（GSH）的含量，提示葛根素素對心肌缺血再灌注損傷模型大鼠具有抗氧化應(yīng)激作用。這與鞏紅巖等[7]的研究結(jié)果相近，將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、MIRI模型組、葛根素低、中、高組，通過觀察心肌缺血區(qū)心肌細(xì)胞凋亡情況，血清中SOD、MDA、GSH-PX的含量發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，葛根素的應(yīng)用減少了大鼠心肌細(xì)胞凋亡、心肌梗死面積以及MDA的含量，而增加了SOD、GSH-PX的含量。李軍等進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能夠顯著提高缺血再灌注心肌組織中Bcl-2、Caspase-3的表達(dá)，并降低Bax的表達(dá)，提示其減少心肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制是通過調(diào)節(jié)與心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白的表達(dá)而發(fā)揮的。劉新義等[8]最新研究發(fā)現(xiàn)，與葛根素相比，聚乙二醇化葛根素抗心律失常、降低血清中CK、LDH、MDA的含量以及減少心肌梗死面積的效果更強(qiáng)。

2.2淫羊藿總苷 淫羊藿（ H erbaE pimedii）系小檗（Berberidacae）科淫羊藿（ Epimedium ） 屬植物， 始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，別名仙靈牌， 李時珍在《本草綱目》中稱其有\(zhòng)"益精氣、堅(jiān)筋骨、補(bǔ)腰膝， 強(qiáng)心力\"之功效。其主要的藥用成分是黃酮類化合物和多糖， 還含有生物堿、木脂素、棕櫚酸等。淫羊藿總苷的主要成分是淫羊藿總黃酮，近年來其心血管方面的作用逐漸得到肯定和重視。

蔣毅萍等[9]通過結(jié)扎大鼠左冠狀動脈前降支（LAD）后再灌注造成MIRI模型，通過檢測SOD活性和MDA含量變化來觀察心肌損傷程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，淫羊藿總苷能提高缺血再灌注后心肌組織中SOD活性.同時降低MDA的含量，證實(shí)淫羊藿總苷對MIRI大鼠心肌的保護(hù)作用機(jī)制與抗氧化自由基作用有關(guān)。王英軍等研究淫羊藿總苷對冠狀動脈結(jié)扎大鼠心肌缺血的保護(hù)作用時，發(fā)現(xiàn)淫羊藿總苷能明顯減少心肌梗死面積，降低血清CK 和LDH 的水平。這與其隨后在結(jié)扎麻醉犬冠狀動脈的實(shí)驗(yàn)中的發(fā)現(xiàn)相同[10]。

3 展望

MIRI是一個多環(huán)節(jié)、多因素、多途徑損傷的級聯(lián)反應(yīng)，其病理機(jī)制非常復(fù)雜。通過回顧幾種中醫(yī)藥在MIRI中作用的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥的多成分、多靶點(diǎn)可通過干預(yù)MIRI級聯(lián)反應(yīng)的多條途徑而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。但仍存在著一些不足：①目前大多數(shù)研究仍停留在某些常見指標(biāo)的多次檢測，對相關(guān)信號通路、受體途徑等與作用機(jī)制相關(guān)的研究不夠深入，一種中藥多家研究的想象廣泛；②目前對中醫(yī)藥作用機(jī)制的研究大部分借鑒西藥的研究模式，與中醫(yī)理論的研究脫節(jié)，忽視了中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)；③對于那些已經(jīng)用于臨床的療效確切的中醫(yī)藥，對其有效成分和物質(zhì)基礎(chǔ)的研究如能進(jìn)一步闡明，必將有利于研制和開發(fā)更有效、更具特異性的保護(hù)MIRI的中醫(yī)藥，同時對于實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化、產(chǎn)業(yè)化和國際化也將起到推動作用。

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[6]陳波，張麗偉，吳艷春.芪參護(hù)心湯對大鼠心肌缺血再灌注心律失常心肌組織ATP酶活性的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2009，11（5）：210-211.

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編輯/王敏