生長激素釋放肽在消化系統(tǒng)中的作用研究進(jìn)展

【中圖分類號】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】1004-7484（2014）07-4748-02

1 Ghrelin簡介

1999年，日本科學(xué)家Kojima利用能夠穩(wěn)定表達(dá)生長激素促分泌劑受體（GHS-R）的CHO（chi-nese hamster ovary）細(xì)胞株，從大鼠胃中提純出含28個氨基酸的活性多肽，可以激活G蛋白偶聯(lián)受體GHS-R，并刺激生長激素（GH）的分泌。這種生長激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體被稱為ghrelin[1]。利用原位雜交方法研究顯示，ghrelin的mRNA存在于胃底泌酸腺的頸部和底部。合成ghrelin的細(xì)胞是X/A樣細(xì)胞，簡寫為Gr細(xì)胞。Ghrelin是由

28個氨基酸組成的小分子多肽，它有兩種形式：gh-relin-28和des-Glnl4- ghrelin[2]。des-Glnl4-ghrelin生物學(xué)活性與Ghrelin相同，但第14位上少一個谷氨酰胺。Ghrelin N端第3位絲氨酸殘基上的n一辛酰基（n-octanoyl group）對生物學(xué)活性具有重要作用。循環(huán)中的ghrelin主要是由胃黏膜產(chǎn)生，在下丘腦、垂體、腸、腎、心臟、胎盤、性腺也有分泌，表明

ghrelin具有廣泛的生理學(xué)作用。GHS-R有l(wèi)α， lβ2種亞型。GHS的促分泌效應(yīng)主要是通過與la型GHS-R結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。研究表明，ghrelin的功能性受體GHS-Rla mRNA主要在垂體表達(dá)，在下丘腦弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核、漏斗核也有表達(dá)，而在甲狀腺、胰腺、脾臟、脂肪組織及腎上腺表達(dá)水平很低，而非功能性GHS-RlβmRNA在組織器官中廣泛表達(dá)[3]。

2 Ghrelin在消化系統(tǒng)中的作用

2.1 與幽門螺桿菌的關(guān)系

幽門螺桿菌（Hp）是慢性活動性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌的主要致病因素。對于Hp與ghrelin的關(guān)系一直是研究熱點(diǎn)，但目前二者關(guān)系尚未明確。Nwokolo等[4]研究10例Hp感染的無癥狀胃食管反流病（GERD）患者，根除Hp后，平均血漿fhrelin水平由1 160.5pg/ml升至1 910.4pg/ml，增加75%。但Gokcel等[5]研究39例在年齡、體質(zhì)指數(shù)相匹配的慢性活動性胃炎患者，其中Hp感染24例，發(fā)現(xiàn)血漿ghrelin水平在Hp陽性（370.00+/-4.14pmol/L）與陰性（375.92+/-7.10pmol/L）患者之間無顯著性差異。Ghrelin主要由胃合成，胃黏膜萎縮是否影響

ghrelin水平，Isomoto等[6]對225例不同上消化道疾病患者進(jìn)行研究，Hp感染134例，無感染91例，用放射免疫法測定了血漿ghrelin及胃蛋白酶原I和II的水平，同時通過內(nèi)鏡評估胃炎程度，結(jié)果顯示，血漿ghrelin濃度在Hp感染患者（150.00+/-98.9fmol/L）比陰性患者（208.7+/-148.1fmol/L）明顯降低，但在同一種疾病患者間相比較，血漿ghrelin水平在Hp陽性與陰性患者之間無顯著性差異。在Hp感染患者中，血漿ghrelin濃度與胃蛋國際消化病雜志 2009年2月 第29卷 第1期 Int J Dig Dis， February25，2009， Vol.29， No.1白酶原I及胃蛋白酶原I/II比值呈明顯正相關(guān)，而這二者能準(zhǔn)確監(jiān)測胃黏膜的萎縮，但與胃蛋白酶原II無關(guān)聯(lián)；在Hp陰性的患者，血漿ghrelin濃度與胃蛋白酶原II的濃度也明顯相關(guān)。另外，在Hp感

染患者中，隨著胃炎分布的進(jìn)展由胃竇到胃體，血漿ghrelin濃度與胃炎嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。在Hp陰性患者中，兩者無明顯差異。實(shí)驗(yàn)表明Hp的存在對血漿ghrelin濃度呈負(fù)相關(guān)，推測由于Hp感染導(dǎo)致的炎性反應(yīng)及萎縮，可能使產(chǎn)生ghrelin的細(xì)胞數(shù)量減少，從而影響其生物合成。Osawa等[7]對160例慢性胃炎患者進(jìn)行研究，其中Hp陽性110例，陰性50例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Hp感染的慢性胃炎患者血漿ghrelin濃度、血清胃蛋白酶原I及胃蛋白酶原I/II比值均下降，胃黏膜ghrelin mRNA及ghrelin陽性細(xì)胞數(shù)量顯著降低，推測Hp所致的萎縮性胃炎使胃產(chǎn)生ghrelin的功能受損，導(dǎo)致血漿ghrelin濃度下降，這與Isomoto等的研究結(jié)果相一致。從上述實(shí)驗(yàn)研究來看，在Hp相關(guān)性胃炎，gh-relin的減少和胃黏膜萎縮程度是相關(guān)的，而與Hp無直接關(guān)系。如果不存在胃黏膜萎縮，ghrelin會有何變化，Cindoruk等[8]研究了在慢性非萎縮性胃炎患者中Hp感染和血漿ghrelin水平的關(guān)系。選取50例患者，其中Hp陽性34例，陰性16例，所有患者24h pH監(jiān)測，胃酸分泌正常，并且組織病理檢查無萎縮性胃炎。結(jié)果顯示血漿ghrelin在Hp感染與對照組無明顯差別（81.10+/-162.66ng/L比76.51+/-122.94ng/L ）。另外，在根除Hp治療前及3個月后測定血漿ghrelin及胃酸水平均無明顯差別，表明在慢性非萎縮性胃炎中Hp感染不影響ghrelin的分泌。近期Campana等[9]對25個慢性萎縮性胃炎及25個健康人進(jìn)行總的ghrelin及乙酰化ghrelin水平測定，發(fā)現(xiàn)乙酰化ghrelin水平（82.8+/-61.3比35.1+/-17.1pmol/L ）及乙酰化/總的ghrelin的比值（0.422+/-0.202比0.152+/-0.085），萎縮性胃炎患者比健康對照組顯著升高，推測慢性萎縮性胃炎患者伴有乙酰化ghrelin的升高，可能是萎縮造成產(chǎn)生ghrelin的細(xì)胞減少，而對ghrelin活性的代償。

2.2 胃黏膜保護(hù)作用

Ghrelin誘導(dǎo)的胃黏膜保護(hù)機(jī)制目前還沒完全闡明。Konturek等[10]研究ghrelin對胃黏膜損傷的保護(hù)作用需要內(nèi)源性一氧化氮和完整的感覺神經(jīng)介導(dǎo)，同時可通過相應(yīng)抗體發(fā)揮抗炎作用。鑒于產(chǎn)生組胺的ECL細(xì)胞及產(chǎn)生ghrelin的Gr細(xì)胞均位于泌酸區(qū)的黏膜，Konturek等[11]對于ghrelin在大鼠急性胃黏膜損傷中的保護(hù)作用機(jī)制進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ghrelin能明顯減少75%酒精造成的急性胃黏膜損傷的面積，同時伴有胃黏膜血流量及組胺的顯著升高，而ghrelin與用H2受體阻滯劑合用可明顯減弱其胃黏膜保護(hù)作用。另外gh-relin可上調(diào)組胺脫羧酶mRNA的表達(dá)。由此可推測ghrelin可通過上調(diào)組胺脫羧酶mRNA的表達(dá)，導(dǎo)致組胺的釋放增加，從而發(fā)揮對酒精所致胃黏膜損傷的保護(hù)作用。近期El Eter等[12]對于ghrelin在大鼠胃缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用進(jìn)行研究。該實(shí)驗(yàn)分為3組，假手術(shù)組、缺血再灌注損傷組（夾閉腹腔動脈30min再灌注1h）、缺血再灌注損傷+Ghrelin組（分別再缺血和灌注前15min靜脈注射Gherin200ng/Kg）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清LDH及組織中TNF-α減少，注射ghrelin后可減少由胃缺血引起的iNOS蛋白表達(dá)的上調(diào)。另外，在體外研究發(fā)現(xiàn)ghrelin可抑制由人類多核細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧，表明外周注射ghrelin可減少潰瘍形成，組織充血，細(xì)胞炎癥滲出及血管滲透性，從而減輕胃的損傷。由此推測ghrelin通過抗氧化機(jī)制來發(fā)揮黏膜保護(hù)作用。

2.3 與胃腸動力的關(guān)系

嚴(yán)重?zé)齻颊呶改c運(yùn)動減慢是常見的。Sallam等[13]對于ghrelin在燒傷所致大鼠胃腸運(yùn)動減慢中的作用進(jìn)行了研究。在燒傷后6h注射不同劑量的ghrelin （0、2nmol、5nmol、和10nmol），在注射后20min給予酚磺酞飲食。另外，在注射ghrelin最有效劑量2nmol之前30min給予安全劑量阿托品。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，嚴(yán)重?zé)齻黠@延緩胃的排空及小腸結(jié)腸的傳輸速度（P<0.05），而注射ghrelin能加快胃排空及小腸傳輸速度，但對結(jié)腸無作用。阿托品能阻斷此作用，推測ghrelin的促動力活性依賴膽堿能神經(jīng)通路。在空腹?fàn)顟B(tài)下胃腸并不是靜止不動的。胃腸腔內(nèi)壓力呈周期性變化，稱為消化間期的運(yùn)動周期，又稱為消化間期移行運(yùn)動復(fù)合波（ MMC）。Ghrelin能誘導(dǎo)大鼠胃不成熟MMCIII相。Ariga等[14]將應(yīng)變儀傳感器縫合在大鼠的胃竇，同時在頸靜脈置管，給予ghrelin及GHS-R拮抗劑觀察其對MMCIII的影響。發(fā)現(xiàn)ghrelin能增強(qiáng)自發(fā)出現(xiàn)的不成熟MMCIII期收縮，GHS-R拮抗劑能明顯減弱其收縮。另外Ariga等[15]也研究ghrelin在胃對固體食物排空和胃竇幽門協(xié)調(diào)運(yùn)動的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹腔注射ghrelin要比生理鹽水明顯加快胃的排空（77.4+/-3.7%比58.3+/-3.7%） ，而且也明顯提高胃竇幽門協(xié)調(diào)運(yùn)動。因此推測ghrelin通過加強(qiáng)胃竇幽門協(xié)調(diào)運(yùn)動加快胃固體食物排空。

3 小結(jié)

綜上所述，ghrelin是主要由胃黏膜分泌的激素，它能影響胃腸道的動力和分泌，并有一定的黏膜保護(hù)作用。消化系統(tǒng)的疾患都可以引起ghrelin的分泌異常，其影響機(jī)制及相互作用的過程還不是很清楚，有待進(jìn)一步的研究。這將為胃腸動力疾病、急性胃黏膜病變、消化道腫瘤等的治療提供新的思路。