肝素在產科并發癥中的應用

【文章編號】1004-7484（2014）07-4637-01

肝素（Heparin，Hep）是具有多種生物學活性的天然糖胺聚糖，由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替組成。肝素天然存在于哺乳動物的肥大細胞和中性粒細胞中，主要從牛、豬的腸細胞等提取。臨床上常用的肝素制劑包括未分級肝素，如標準肝素、鈣肝素，以及低分子量肝素，如速避凝、替他肝素、伊諾肝素等。肝素制劑分子量在1200～40000之間，分子量大小與其抗血栓、抗凝血活性有關。1916年，由Mcleen首先發現，1935年因其抗凝作用，開始用于預防手術后血栓形成，以及治療急性靜脈血栓和彌漫性血管內凝血（DIC）。肝素在產科方面的應用近年來呈不斷增加的趨勢。目前，對于肝素在妊娠期高血壓（PIH）、不明原因導致的妊娠期羊水過少，妊娠合并抗磷脂抗體綜合征、胎兒生長受限（FGR）等方面的臨床應用有較多報道，現對以上研究進行綜述。

1 肝素的生理作用

1.1 未分級肝素（UFH）：最早發現并應用于臨床的肝素，具有抗凝、保護血管內皮細胞、抑制血小板聚集、降血脂、抗炎、抗補體及抗醛固酮等作用。

1.2 低分子量肝素（LMWH）：由普通肝素裂解后產生的片段，與未分級肝素相比， 同樣具有UFH的生物學活性，同時還具有抗血栓作用顯著增強；在發揮抗血栓作用的同時，對于凝血系統無明顯影響[1]臨床使用的安全性較高；藥代動力學明顯改善，其人體內半衰期較UFH長約1倍，因此每日僅需皮下注1次即可，患者接受程度較好；臨床療效確切，使用安全，副作用較小[2]等優點。

2 肝素在某些產科并發癥的應用

2.1 妊娠期高血壓（PIH）：一種多因素影響的病理過程，基本病理改變為體內舒縮血管的活性物質平衡失調，導致全身小動脈痙攣、血壓升高。中重度者常伴有凝血功能的改變，表現為全身血液的高凝狀態，嚴重者可呈慢性DIC改變[3]。在解痙治療的同時，應用低分子量肝素治療中重度妊高癥效果明顯優于傳統治療方案[4]。在解痙降壓的基礎上加用低分子肝素0.2～0.3mL皮下注射，每日1次，連用7d，休息1周后再開始治療。同時監測胎兒雙頂徑、臍血流。據報道，應用肝素治療妊娠中晚期臍動脈血流S/D異常升高的病例療效顯著，可明顯改善圍生兒結局[5]。

2.2 不明原因導致的妊娠期羊水過少：羊水過少是妊娠晚期較常見的并發癥，可導致胎兒發育受限，重度患者可引起胎兒發育不良、骨骼畸形，嚴重者可導致胎兒死亡，發病原因目前尚未明確。妊娠期胎盤產生的大量肝素酶可使孕婦血液呈高凝狀態，外源性肝素可改善體內內源性肝素不足的狀態，平衡肝素與肝素酶的體內含量。褚紅女等人發現，應用肝素可明顯改善羊水指數以及臍血流的S/D比值，從而改善胎兒預后。治療方案為肝素50～75mg加500ml葡萄糖靜脈滴注，每日1次，6～8h滴完。

2.3 抗磷脂綜合征（APS）：自身免疫性疾病，在妊娠期，本病常與反復自然流產、PIH、IUGR、早產以及死胎等狀況的發生有關。當實驗室診斷狼瘡抗凝物（LA）陽性和（或）抗心磷脂抗體（ACL）陽性，并伴有下列情況之一者，可診斷為APS：各臟器動靜脈血栓形成，習慣性流產史，宮內死胎以及自身免疫性血小板減少等。對于ACL陽性但尚未達到APS診斷標準的孕婦，可酌情采取積極治療，尤其是ACL陽性并伴有明顯血流動力學改變的孕婦，應積極改善局部供血狀態，以利于胎兒生長發育[6]。據報道，使用小劑量肝素配合小劑量阿司匹林治療APS的效果明顯優于單用阿司匹林。對于ACL陽性的孕婦或反復自然流產史和（或）宮內死胎病史的孕婦，一旦確定妊娠即開始應用肝素皮下注射（50mg/12h），然后根據活化部分凝血活酶時間APTY值（維持在正常值的1.2—1.5倍）調整肝素的用量，亦可5%葡萄糖500mL加肝素50—75mg靜脈滴注。于計劃性分娩或手術前1d停用肝素。由于低分子肝素的優點，亦將它用于妊娠合并ACL者，于計劃分娩或手術前1d均無需停用。

2.4 胎兒生長受限（FGR）：FGR的發生與患者血液的高凝狀態以及胎盤局部梗死密切相關。FGR發生時，胎盤螺旋小動脈可表現為血管硬化、纖維蛋白沉著及血栓形成，造成血管部分或完全阻塞，胎盤絨毛內血管床減少，胎盤絨毛直徑變小，導致胎盤梗死、限制絨毛間質血管間物質轉運，母體提供給胎兒的營養物質減少，最終影響胎兒發育。有研究表明，肝素治療FGR降低了新生兒窒息率。推測這可能與肝素可阻斷纖維蛋白原轉變成纖維蛋白，防止纖維蛋白在胎盤血管基底膜上的沉著。肝素治療改善了孕婦血液高凝狀態，降低了血液黏滯度及血管阻力，增加了胎盤血液供給和物質交換，改善胎盤功能，從而從根本上改善了宮內微環境，促進了胎兒生長發育。治療方法：肝素50～75mg加葡萄糖500mL中靜脈滴注，1次/d 6—8h滴完。

3 肝素常見副作用及臨床使用注意事項

肝素的常見副作用主要有出血、過敏反應以及耐藥性。出血常見于有出血傾向、和血管破損的病人，嚴重者可導致肝素誘導的血小板減少、栓塞綜合征以及骨質疏松。小劑量使用UFH和LMWH較為安全，同時在用藥期間每周檢測凝血時間、凝血酶原時間等。如試管法凝血時間>30min，應減量或停藥，亦可使用魚精蛋白對抗肝素。對于需要長期使用肝素治療的患者，推薦其采用LMWH制劑，可有效降低肝素誘導的血小板減少、栓塞綜合征以及骨質疏松，用藥期間可酌情增加鈣劑及營養物質的補充，亦可減少不良反應的發生幾率及程度。

參考文獻：

[1] 郭東風，秦琳.低分子肝素和小劑量肝素治療急性腦梗塞對照研究[J].中國醫刊，2002，37（2）：21

[2] 潘石蕾，余艷紅.肝素在某些產科并發癥方面的應用[J].中華圍產醫學雜志，2001，4（2）：123-124.

[3] 尚濤，喬寵.肝素在重度妊高征治療中的價值[J].中國實用婦科與產科雜志，1997，13（4）：229-230.

[4] 褚紅女.肝素改善妊娠中晚期臍動脈血流異常的臨床效果[J].中華婦產科雜志，2005，40（2）：109-111.

[5] 朱付凡，丁虹，譚玲，等.抗心磷脂抗體陽性孕婦的血流動力學特點[J].中華婦產科雜志，2005，40（5）：309—311.

[6] 余艷紅，沈立勇，鐘梅，等.肝素治療胎兒生長受限的臨床觀察[J].中華婦產科雜志，2004，39（12）：793-796.