烏司他丁對嚴重燒傷患者腎功能保護療效的Meta分析

摘要：目的 對應用烏司他丁保護嚴重燒傷后腎功能的臨床療效進行系統評價。方法 應用計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM ，1979/2013.3）、重慶維普中文科技期刊全文數據庫（VIP，1989/2013.3）、萬方數據庫（1982/2013.3）、清華同方數據庫（CNKI，1979/2013.3）、Pubmed、EMBASE和Cochrane圖書館（1948～2013.3），以\"烏司他丁\"和\"燒傷\"為中文檢索詞，英文檢索詞包括\"ulinastatin\"和\"Burn\"，并輔以手工檢索，收集烏司他丁對嚴重燒傷患者臨床治療的隨機對照試驗（RCTs），同時查閱納入文獻的參考文獻，以補充可能遺漏的研究，評價納入研究的方法學質量并進行資料提取后，采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。結果 共納入10個隨機對照研究，包括504例嚴重燒傷患者。Meta分析結果顯示：烏司他丁治療組第1、2個24h尿量均大于對照組（P均小于0.00001）；治療后第3d血液中的尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）烏司他丁治療組與對照組差異均有統計學意義（P分別為0.01和0.0005） ；治療后第7d血液中的BUN和Cr烏司他丁治療組與對照組對比均降低（P分別為0.001和0.0006）；治療后血IL-6及TNF-α水平烏司他丁治療組均小于對照組（P分別為P<0.00001和P=0.006）。結論 應用烏司他丁能增加嚴重燒傷后患者第1、2個24h尿量和降低血液中BUN、Cr的水平，并且能有效清除血中IL-6及TNF-α等炎癥因子以減少它們對腎臟的損害，從而對患者的腎功能起到良好的保護作用。但由于納入研究質量的局限性，仍有待設計嚴格的大樣本高質量隨機對照研究去證實。

關鍵詞：烏司他丁；嚴重燒傷；腎功能；隨機對照試驗；系統評價；Meta分析

嚴重燒傷后，患者體內會有大量炎癥介質的生成并釋放，引發全身炎癥反應綜合癥（SIRS），過度的炎癥反應及氧自由基的釋放可導致燒傷早期多臟器功能包括腎功能的損害，成為燒傷死亡的主要原因之一，如何抑制過度炎癥反應及清除氧自由基成為治療嚴重燒傷及保護患者腎功能的關鍵[1-3]。目前已有不少關于藥物對嚴重燒傷后腎功能保護作用的臨床研究報道，但研究報告的質量參差不齊，同時由于樣本量及設計方案的差異，各個研究之間的結論并不完全一致， 具體療效有待于進一步的證實[4，5]，而且我們未發現有學者對烏司他丁在嚴重燒傷患者腎功能保護方面有效性和安全性進行系統評價。目前臨床也渴望一種新型高效的藥物，能夠對嚴重燒傷后患者的腎功能起到很好的保護作用，從而提高患者的生存率。

作為一種新的廣譜酶抑制劑，烏司他丁（ulinastatin，UTI）具有抑制多種蛋白酶的活性、穩定細胞膜和溶酶體膜、調控炎性介質釋放、清除氧自由基等作用[6-9]，能夠在早期保護器官組織，從而減輕嚴重燒傷后患者腎功能的損害程度。文章參照Cochrane系統評價[10]，旨在收集有關嚴重燒傷后應用烏司他丁治療與不用烏司他丁治療的隨機對照實驗，通過比較兩種實驗方案的第1、2個24h尿量、治療后第3d血液中的BUN、Cr，治療后第7d血液中的BUN、Cr及血IL-6、TNF-α水平等，評估烏司他丁對嚴重燒傷患者腎功能的保護療效，為臨床決策和治療提供相關循證醫學依據。

1資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM ，1979/2013.3）、重慶維普中文科技期刊全文數據庫（VIP，1989/2013.3）、萬方數據庫（1982/2013.3）、清華同方數據庫（CNKI，1979/2013.3）、Pubmed、EMBASE和Cochrane圖書館（1948-2013.3），以\"烏司他丁\"和\"燒傷\"為中文檢索詞，英文檢索詞包括\"ulinastatin\"和\"Burn\"，并輔以手工檢索，收集烏司他丁對嚴重燒傷患者臨床治療的隨機對照試驗（RCTs），同時查閱納入文獻的參考文獻，以補充可能遺漏的研究。

1.2納入與排除標準

1.2.1研究設計 納入研究必須是關于嚴重燒傷后使用烏司他丁加常規治療與其常規治療比較的隨機對照試驗，無論是否進行分配隱藏或是否采用盲法。 1.2.2研究對象 納入標準：①傷后1w內住院，燒傷總面積在30%～80%TBSA或III度面積>20%TBSA的燒傷成年患者；②患者燒傷深度均按\"三度四分法\"診斷，燒傷面積按\"中國九分法\"估計[11]；③治療組和對照組的基本情況無統計學差異；④治療時間2w以內。

排除標準：①非隨機對照試驗；②合并心、肺、肝、腎和其它臟器功能衰竭患者；③因對烏司他丁過敏不能接受該項干預措施或存在危及生命疾病的患者；④對照組與治療組中均使用烏司他丁。

1.2.3干預措施 治療組為常規治療加用烏司他丁（均為注射液劑型，劑量、給藥次數及療程接近），對照組為常規治療，常規治療包括抗休克、抗感染、加強營養、創面處理、補液及相關對癥治療。

1.2.4療效判定指標 ①治療后第1、2個24h尿量；②治療后第3d和第7d的BUN；③治療后第3d和第7d的Cr；④治療后血液中IL-6和TNF-α水平。

1.3文獻篩選試驗和質量評價 由兩名評價員分別獨立對所獲文獻題目、摘要進行初篩，對初篩納入文獻閱讀全文進行復篩，后交叉核對。意見不統一時則共同討論確定是否納入文獻。方法學質量評價采用改良的Jadad量表質量評價標準（1～3分為低質量，4～7分為高質量）：①隨機序列的產生：恰當（2分）、不清楚（1分）、不恰當（0分）。②隨機化隱藏：恰當（2分）、不清楚（1分）、不恰當或未使用（0 分）。③實施盲法：恰當（2分）、不清楚（1分）、不恰當（0分）。④退出或失訪：描述充分（1分）、未描述（0分）。

1.4資料提取 兩位作者分別獨立完成文獻的數據表格收集整理工作。閱讀全文后進行資料提取的內容包括：文獻作者的發表年限和研究對象的年齡、燒傷程度、治療方案等，以及兩治療組結局指標。如在數據提取過程中有爭議之處，經討論或在第三研究者協助解決下取得一致。

1.5統計學分析 用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1分析軟件包進行Meta分析。首先對納入研究進行異質性分析，然后根據異質來源對各研究行亞組分析。經檢驗無異質性的研究結果采用固定效應模型合并分析，存在異質性的則采用隨機效應模型合并分析，了解總效應并對產生異質性的原因進一步分析。若研究間存在臨床或方法學異質性，則不進行合并分析，僅作描述性分析。分析結果如果是連續變量采用標準均數差（standard mean difference，SMD）表示，分類變量則采用相對危險度（relative risk，RR）表示，結果均給出95%可信區間（95%CI），發表偏倚采用漏斗圖顯示。

2結果

2.1文獻評價結果 共檢索到關于烏司他丁治療嚴重燒傷的文獻286篇，經剔除重復，閱讀題目、文摘和全文，以及排除非隨機對照實驗和動物實驗等步驟，最終納入10篇文獻，共包括504例患者，其中實驗組254例，對照組250例。 2.2方法學質量評價 在納入的10篇文獻中，都提到了隨機化的方法，其中2 篇采用隨機數字表法；在是否隨機化隱藏、是否采用盲法及對失訪者的記錄方面，10篇文獻均未提及。根據改良Jadad 量表評分，2 項研究≥4 分，為高質量研究；其余8研究≤3 分，為低質量研究，見表1。

2.3納入研究基本特征 共納入10項研究，燒傷面積不完全一致，使用烏司他丁的劑量、療程及觀察指標存在差異，以不同結局指標做分層分析，見表2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1第1、2個24h尿量 有2個研究提供了第1、2個24h尿量的數據[13，19]，異質性檢驗顯示各研究間均無異質性（P均為0.99，I2均為0%） ，故采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析，結果顯示烏司他丁治療組的第1、2個24h尿量均大于對照組，兩組差異有統計學意義（第1個24h：SMD= 1.62 ，95% CI =1.14～2.10，P<0.00001；第2個24h：SMD=1.35，95%CI =0.89～1.80，P<0.00001），分別見圖1和2。

2.4.2血尿素氮（BUN）水平 有8個研究提供了第3d BUN的數據[12，14，15，17-21]，異質性檢驗顯示各研究間有異質性（P<0.0001，I2=79%） ，故采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析，結果顯示烏司他丁治療組第3d的血BUN水平低于常規治療組，兩組差異有統計學意義（SMD=-0.60，95%CI=-1.06～-0.13，P=0.01），見圖3。

有6個研究提供了第7d BUN的數據[1-5，9]，異質性檢驗顯示各研究間有異質性（P<0.00001，I2=95%） ，故采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析，結果顯示烏司他丁治療組第7d的血BUN水平低于常規治療組，兩組差異有統計學意義（SMD=-2.09，95%CI=-3.34～-0.84，P=0.001），見圖4。

2.4.3血肌酐（Cr）水平 有7個研究提供了第3d Cr的數據[14，15，17-21]，異質性檢驗顯示各研究間有異質性（P<0.00001，I2=90%），故采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析，結果顯示烏司他丁治療組第3d的血Cr水平低于常規治療組，兩組差異有統計學意義（SMD=-1.33，95%CI =-2.08～-0.58，P=0.0005），見圖5。

有5個研究提供了第7d Cr的數據[13-16，20]，異質性檢驗顯示各研究間有異質性（P<0.00001，I2=89%） ，故采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析，結果顯示烏司他丁治療組第7d的血Cr水平明顯低于常規治療組，兩組差異有統計學意義（SMD=-1.48，95%CI =-2.33～-0.64。P=0.0006），見圖6。

2.4.4血IL-6水平 有3個研究提供了血IL-6的數據[16-18]，異質性檢驗顯示各研究間無差異性（P=0.57，I2=0%），故采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析結果顯示，烏司他丁治療組的血IL-6水平低于常規治療組，兩組差異有統計學意義（SMD=-5.91，95%CI =-6.78～-5.05。P<0.00001），見圖7。

2.4.5血TNF-α水平 有4個研究提供了血TNF-α的數據[14，16-18]，異質性檢驗顯示各研究間有異質性（P<0.00001，I2=92%），故采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析，結果顯示烏司他丁治療組的血TNF-α水平低于常規治療組，兩組差異有統計學意義（SMD=-1.94，95%CI =-3.32～-0.55，P=0.006），見圖8。

2.5關于文獻的發表偏倚 以兩組第3d的BUN的研究結果作漏斗圖分析， 分析時發現散點基本呈倒漏斗狀分布， 但左右不相對稱， 提示可能存在發表偏倚（圖9）。

3討論

本次研究僅對現有烏司他丁對嚴重燒傷患者腎臟保護作用的文獻進行客觀評價，研究對所納入的10個隨機對照臨床研究中共504例嚴重燒傷患者進行 Meta分析，評價結果顯示：應用烏司他丁能增加嚴重燒傷后患者第1、2個24h尿量和降低血液中BUN、Cr的水平，并且能有效清除血中IL-6及TNF-α等炎癥因子以減少它們對腎臟的損害，從而對患者的腎功能起到良好的保護作用。

通過對納入文獻的綜合分析，發現目前烏司他丁治療嚴重燒傷的臨床研究報道主要存在以下問題：①致傷原因、患者年齡和創傷面積等因素會對診療結果產生不同程度的影響。這些差異勢必會導致研究資料一致性上的缺陷，進而影響本研究的論證強度。②較高質量的臨床隨機對照實驗研究是Meta分析結論客觀性的高級證據[22，23]，但本文所納入研究均為國內發表的文獻，雜志級別、研究質量參差不齊，且納入的研究除了2個為高質量研究外，其余8個質量均較低，雖都為隨機對照實驗，大多數文獻所采用的隨機方法沒有詳盡描述，隨機分配方案的隱藏、盲法的實施方案、失訪或退出情況均不清楚或未提及這些問題都可能對論證強度產生影響。③由于不同的研究對烏司他丁的劑量、劑型、給藥次數及療程不盡相同，常規治療包括抗生素的使用、創面局部用藥等方面亦有較大區別，這些差異勢必會對研究資料在數據的準確性和客觀性方面造成干擾，進而影響本研究的論證強度。④納入試驗難以排除發表偏倚和選擇性偏倚影響。

因此，在今后的燒傷后腎功能保護相關研究中，應納入大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗，并盡可能的建立長期隨訪機制，進而獲得高質量、具有說服力的臨床證據。

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