水通道蛋白4抗體與視神經脊髓炎發病的相關性

摘要：視神經脊髓炎（NMO）是一種特發性的，嚴重的，炎癥性的中樞神經系統脫髓鞘性自身免疫性疾病。水通道蛋白4抗體的發現，為NMO是一種獨立的疾病提供了依據。AQP4廣泛分布于中樞神經系統，參與了腦脊液，星形膠質細胞的水的調解和運輸。NMO患者病灶AQP4減少或丟失，這說明AQP4與NMO的發病是有相關性的。

關鍵詞：視神經脊髓炎，水通道蛋白4抗體

視神經脊髓炎（NMO）是一種特發性的，嚴重的，炎癥性的中樞神經系統脫髓鞘性自身免疫性疾病，選擇性地損傷視神經和脊髓，又稱為Devic's疾病。NMO是一個分布廣泛，容易復發且預后不好的疾病。盡管NMO主要侵襲視神經和脊髓，最終導致失明、癱瘓、死亡，但在疾病的過程中也可能引起腦損傷。由于NMO的臨床表現，免疫學，病理學，影像學的特征與多發性硬化（MS）有很多的相似性，因而很長一段時間NMO是一個獨立的疾病還是MS的一個亞型一直爭議不斷。2004年Lennon等在NMO患者血清中發現一種NMO-IgG高特異性自身抗體，該抗體的發現不僅為NMO是一種獨立于MS的疾病提供了依據，而且作為了NMO的生物免疫學標記。。在后續的研究中發現，該抗體能選擇性的與水通道蛋白4 （AQP4）結合，產生一系列的反應，最終導致疾病的發生，這說明NMO也是一種自身免疫通道疾病。本文就AQP4與 NMO的相關性做一綜述。

1 AQP4的分布

AQP4是中樞系統發現最早的水通道蛋白，廣泛分布于中樞膠質界膜、室管膜、海馬齒狀回、下丘腦的視上核、室旁核、腦表面的軟腦膜、小腦Purkinje細胞、腦干、視神經、星形膠質細胞、視網膜Müller 細胞、內耳支持細胞、嗅覺上皮支持細胞、腦微血管的細胞表面。其中在與毛細血管、蛛網膜和軟腦膜直接接觸的星形膠質細胞及其終足上，靠近血管基底膜AQP4表達最為豐富。有研究顯示，AQP4還表達在脊髓灰質的膠質細胞及脊髓血管上皮細胞，另外還大量表達于脊髓前角運動神經元胞膜，但機制尚不清楚。

2 AQP4為NMO-IgG的特異性結合靶點

已經證實NMO-IgG是NMO的特異生物免疫學標記。Lennon等采用間接免疫熒光法檢測，發現NMO患者血清中的NMO-IgG能與微脈管、軟腦膜和血管周圍、腎髓質遠端集合管和胃黏膜上皮細胞的基底部發生特異性結合，而且與AQP4在小鼠白質和灰質的微血管，軟腦膜，小腦和脊髓組織上的結合位點一致。根據NMO-IgG在中樞神經系統，腎髓質的集合管和胃黏膜壁細胞免疫反應的表達顯示，NMO-IgG與AQP4表達部位一致。這提示NMO-IgG的靶抗原就是中樞神經系統的AQP4。

3 AQP4與NMO的關系

傳統觀點認為，NMO主要是侵蝕視神經和脊髓，但MRI研究顯示被確診為NMO患者中的60%存在腦損害。大部分NMO 患者的腦損害部位是非特異性損傷， 但在下丘腦、胼胝體、腦干中間、背部的最后區和孤束核，第三、四腦室室管膜的表面和中腦水管的腦組織的損害相對有特異性。在NMO發病早期，IgG、IgM和補體激活物形成以血管為中心玫瑰花型沉積在NMO的病灶，這提示體液免疫可能是NMO的病因之一。NMO患者病灶的免疫反應顯示，AQP4免疫復合物明顯缺失。這一發現支持補體激活造成NMO的損害。

4 AQP4特異性抗體潛在的致病作用

一項研究顯示，作者描述了NMO病灶的的兩個組織學類型，一個脫髓鞘腔的類型主要集中在脊髓和視神經（類型A），一個高度炎癥類型沒有髓鞘脫失或軸突的病理改變發生于腦干和脊髓 （類型B）。針對在NMO里腦干發現的病灶臨床上保持沉默，因為在一些患者是可逆的，通過MRI可以證明，作者推測，B型病變可能反映可逆的星型細胞水通道功能障礙引起IgG的調解阻塞了AQP4。

一項研究報道，免疫組織化學顯示脊髓病灶里AQP4的缺失與疾病早期一些NMO病灶里膠質原纖維酸性蛋白（GFAP）的缺失是一致的。Roemer和他的同事在B型病灶觀察到正常GFAP的染色，這進一步說明這些病灶AQP4的缺失是在星型膠質細胞缺失之前產生的。研究還發現，髓鞘堿性蛋白（MBP）有髓纖維的染色出現在AQP4丟失的病灶。這從另一個角度也證實了，NMO是由自身抗體引起的外周B細胞與AQP4結合在微血管管腔表面星形膠質細胞的足突上，激活補體和啟動炎性脫髓鞘和壞死。

5 AQP4是怎樣進入CNS的？

NMO不像其它CNS的疾病，它的鞘內是沒有抗體合成的，抗AQP4 抗體產生于外周淋巴組織。由于BCB 被破壞， 抗體滲透進入BBB覆蓋區域是有限的。進入腦組織的抗體主要是IgG1和一些IgG4可能通過兩條潛在途徑致病： ①在炎癥免疫反應早期， 通過特異性IgG 直接與AQP4蛋白結合。IgG與AQP4蛋白的同源四聚體結構結合激活補體C3b或C9neo；②在疾病早期補體尚未激活， 炎癥和脫髓鞘可能由IgG 介導的腦組織水平衡失調所致。在CNS炎癥條件下星形膠質細胞AQP4表達增強，由于NMO 患者BCB 被破壞， 抗AQP4 抗體可通過破壞的BCB 進入CNS， 結合在AQP4表達增強的星形膠質細胞足突上。抗原抗體與補體、免疫細胞結合導致AQP4 喪失。

NMO急性發作期CSF中出現巨噬細胞-小神經膠質細胞系，嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞，少量的T淋巴細胞和自然殺傷細胞。免疫組織化學顯示，嗜酸性粒細胞的標記物嗜酸性粒細胞趨化因子（CCR3）在NMO病灶進行嗜酸性粒細胞脫顆粒，增加了CSF里的多種趨化因子的表達量。嗜酸性粒細胞被認為是TH2調節產生體液調節白介素4（IL-4）的重要組成成分，眾所周知TH2細胞表達CCR3，易于潛在性地補充嗜酸性粒細胞趨化因子。據報道NMO鞘內激活IL-17-IL-18軸，或許這可以解釋為什么CNS里有嗜中性粒細胞參與。這些細胞是如何參與NMO的發病機制的，它們是否與抗體調節機制有關目前尚不清楚。

編輯/哈濤