D—二聚體在臨床中的應用

自1971年Wilson等人首先報道了應用纖維蛋白降解產物可用于診斷肺動脈栓塞（PE），D-二聚體的檢測在診斷肺動脈栓塞方面發揮了巨大的作用。隨著對D-二聚體研究的開展和深入，臨床工作者對D-二聚體在臨床中的意義認識日益深刻，使其在血栓前狀態與血栓性疾病、原發性與繼發性纖溶亢進、彌漫性血管內凝血（DIC）的診斷、和惡性腫瘤的關系、溶栓治療監測等方面得到了廣范應用。

1 D-二聚體的生成與檢測

D-二聚體是纖維蛋白單體經活化因子XIII交聯后，再經纖溶酶水解所產生的一種特異性降解產物，是一個特異性的纖溶過程標記物。DD分子量約62000D，在體內半衰期>3h，主要經腎臟排泄。

1975年，Gaffney[1]首先提出 D-Dimer檢測，可作為監測凝血性疾病的\"有用的工具\"。1983年，Rylatt[2]等報道了用單克隆抗體檢測D-Dimer（乳膠凝集法），當時被譽為\"金標準\"。90年代 ，ELISA分析法、乳膠增強免疫分析法等陸續出現，90年代末到本世紀初，免疫比濁法在凝血儀上實現了自動化檢測。目前，應用較多的檢測方法主要有：酶聯免疫吸附試驗（ELISA）、乳膠顆粒凝集試驗（LATEX）、膠體金免疫滲透法、乳膠增強型免疫比濁法[3]。

2 臨床應用

D-二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能，增高或陽性見于繼發性纖維蛋白溶解功能亢進，如高凝狀態、DIC、腎臟疾病、器官移植排斥反應、溶栓治療等。它的臨床應用主要有以下幾個方面。

2.1 DVT和PE的排除 D-二聚體檢測最主要的臨床價值是用于排除靜脈血栓性疾病[4]，如深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE）等。目前臨床結合驗前概率（PTP）同時檢測患者D-二聚體濃度，來排除DVT和PE[5]。當PTP評估為低、中風險，D-二聚體檢測cutoff值為陰性（<0.5mg/L FEU），即可排除DVT和PE，無需再做進一步的影像學檢查。PTP評估為高風險，D-二聚體檢測cutoff值為陽性（>0.5mg/L FEU），提示有發展為DVT、PE、DIC等的可能，需做進一步的檢查。研究表明，D-二聚體檢測結合PTP可使30%～35%懷疑有DVT/PE的患者免受進一步檢查，從而減少不必要的痛苦和費用。

2.2彌漫性血管內凝血（DIC）的診斷 大量的臨床實踐證明，作為繼發性纖溶亢進的標志性物質，D-二聚體在DIC的診斷和病程監測上具有良好的應用價值。DIC是一種復雜的病理生理過程和嚴重的獲得性、全身性血栓-出血綜合征。其特點是體內凝血和抗凝機制失衡導致彌漫性小血管內血栓形成和繼發性纖溶亢進。在DIC形成早期即有D-二聚體升高，并且比FDP更靈敏，隨病程的發展，D-二聚體可持續升高達10倍以上[6]。因此，D-二聚體可作為DIC早期診斷和病程監測的主要指標[7]。

2.3溶栓治療的監測 溶栓治療是指用藥物來活化纖維蛋白溶解系統。一般為投入一種纖溶酶原活化物如尿液酶、鏈激酶或組織型纖溶酶原活化物（tpA），使大量纖溶酶生成，從而加速已形成血栓的溶解。FDP或D-二聚體生成，則表明達到溶栓效果。 D-二聚體可作為血栓性疾病溶栓治療的特異性監測指標[8]。在溶栓治療中，D-二聚體含量變化一般有以下特點[9]：①溶栓后D-二聚體含量在短期內明顯上升，而后逐漸下降，提示治療有效；②溶栓后D-二聚體含量持續升高或下降緩慢，提示溶栓藥物用量不足；③溶栓治療應持續到D-二聚體含量下降至正常范圍。另外，溶栓治療結束后，應定期觀察一段時間的D-二聚體的變化以防血栓復發[10]。

2.4 D-二聚體和惡性腫瘤的關系 大量的文獻表明，腫瘤可以引起患者D-二聚體濃度升高，并且可以作為分期、預后等判斷標準。孔榮[11]等人對128例惡性腫瘤患者進行D-二聚體測定，結果發現：急性白血病組、惡性淋巴瘤組、實體瘤組初發組分別較對照組明顯增高.有明顯差異（P<0.05），緩解期明顯低于初發期（P<0.05）；惡性淋巴瘤組隨分期不同D-二聚體水平不同，實體瘤轉移組明顯高于未轉移組，相比差異有顯著性（P<0.01）。Ay等[12]也發現高D-二聚體與預后差相關，并增加腫瘤患者的死亡風險。Suega 等[13]研究發現，血漿D-二聚體水平與實體腫瘤臨床分期相關，D-二聚體水平越高，臨床分期越晚。因此，有學者認為，血漿D-二聚體是一種可能的預后標志物[14]。

2.5 D-二聚體和心梗、腦梗等心腦血管疾病關系 研究顯示血漿D-二聚體水平在心血管中的水平由高到底依次為：急性心肌梗死、不穩定性心絞痛、穩定性心絞痛[15]，血漿D-二聚體水平監測有助于冠心病早期診斷及臨床分型。Sagastagoitia等[16]研究也表明冠心病患者血漿D-二聚體水平升高可以作為冠脈血栓栓塞的標志，并且其升高程度與冠脈阻塞嚴重程度獨立相關。對急性心肌梗死（AMI）、腦梗塞溶栓治療時，D-二聚體增高對指導溶栓治療很有意義。

2.6 D-二聚體在肝臟疾病中檢測的關系 在肝臟疾病中，血漿D-二聚體的含量明顯增高，且與肝病的嚴重程度呈正相關。Wilder等測定59例急性和慢性肝病患者血漿D-二聚體，其中48例有不同程度的升高。林莎等檢測結果顯示，肝硬化及肝癌患者血漿中發現D-二聚體的含量明顯增高于健康對照組。

2.7妊高癥、先兆子癇的監測 妊娠期間血液中的D-二聚體水平顯著升高，表明孕婦體內存在高凝狀態，D-二聚體水平可提示孕婦可能發生并發癥，尤其是有妊娠高血壓綜合征的孕婦D-二聚體水平明顯高于正常孕婦，說明前者DIC的危險性大大提高[17]。Kovac 等[18]進行前瞻性研究發現，不同妊娠周期D-二聚體排除診斷靜脈血栓的臨界值有差異。梅桂[19]等檢測結果顯示，D-二聚體增高對產后出血預測有重要價值。

2.8其它引起D-二聚體升高的疾病 已有文獻報道D-二聚體增高還見于以下疾病[20]：急性主動脈夾層、燒傷、出血性心衰、心房顫動、2型糖尿病、缺血性腦卒中、老年性癡呆、缺血性腸病、原發性高血壓、腎移植、外傷性顱內出血、卵巢過度刺激綜合征、特發性肺纖維化化、鐮刀狀紅細胞疾病、社區獲得性肺炎等。

3 臨床應用的局限性

3.1 D-二聚體檢測的升高并不能說明血栓形成的原因及位置，必須結合臨床和其他檢測分析結果。

3.2由于D-二聚體檢測的特異性較低（即針對某一疾病的診斷特異性），故在大多數情況下，只能作為輔助診斷或篩查項目[21]。

3.3 D-二聚體監測在不同部位敏感性不同，對遠端血栓的敏感性低[22]。

3.4 D-二聚體在陰性時可以基本排除DVT形成的可能。陽性的結果意義不大，特異性不夠強，并不能確診DVT，只是DVT發病過程中可能的表現指標，其臨床意義是檢測陰形時可排除DVT，陽性時并不能確診該病。

3.5 D-二聚體是血液中纖維蛋白降解產物，其大小和抗原決定簇不可能完全相同，因此D-二聚體既沒有國際標準、國內外均無統一標準品，也無行業標準品。

4 D-二聚體臨床應用時的注意事項

臨床實踐發現，既往血栓患者的D-二聚體水平低于新近發生血栓的患者水平，小血栓的D-二聚體水平低于大血栓。因此，有一些時間較長的小血栓會出現亞臨床表現或陰性的D-D結果。

D-二聚體是一項陰性排除試驗。作為一種無創性檢查手段，在PE、DVT、DIC排除診斷中有十分重要的價值。在任何情況下D-二聚體測定值大于試劑盒推薦的CutOff值，都不能簡單的作為在PE、DVT、DIC的唯一確診依據，必須結合臨床情況綜合分析。

特別應注意的是陳舊性血栓時，血中D-二聚體水平是完全正常的。實際上對于一些陳舊血栓患者，血栓的機化后體內不再有更多的D-二聚體片斷這一交聯衍生物D-二聚體水平的影響因素。纖溶速率亦與D-二聚體水平及體內是否有足夠的纖溶酶有關。

對D-D檢測中可能出現的假陰性和假陽性的評價：D-D 檢測的陰性患者中（假陰性），仍有極少數患者（<2%）伴靜脈血栓，其原因：①血栓體積很小、遠端小血栓；②放射線、超聲檢查出現假陽性；③臨床表現與標本采集時間相隔太長；④纖溶活性降低。D-D增高所謂的假陽性，常見于老年人[23]、孕婦[24]、炎癥、創傷、手術、高滴度的類風濕因子、雌激素治療、卵巢癌腫瘤標志物CA125等。

5 結論

近年來D-二聚體應用范圍越來越廣，研究越來越細，在臨床中得到更多重視。但是D-二聚體只是作為一種輔助手段，存在特異性和敏感性不可兼得檢測的問題。而且在對于D-二聚體陽性結果與臨床轉歸及預后價值的研究多為回顧性分析，樣本量較小，定量分析少，尚不具備普遍意義。雖然目前國內D-二聚體的檢測呈現迅速增長的勢頭，與方法學、質量控制、標準化以及臨床應用相關的問題還很多，這都需要我們去深入研究。

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編輯/哈濤