輕微肝性腦病診治研究

摘要：輕微肝性腦病（mild hepatic encephalopathy，MHE）是指各種類型的肝硬化及門體分流術患者無明顯臨床表現和生化異常，僅用精細的智力測試和（或）電生理檢查作出的肝性腦病。其發病機制目前尚不十分清楚，最經典的就是氨中毒學說。本文就MHE的發病率、診斷方法以及中西醫臨床治療作一綜述。

關鍵詞：輕微肝性腦病；發病率；診斷標準；中醫西醫臨床治療

MHE舊稱\"亞臨床肝性腦病（subclinical hepatic encephalopathy，SHE）\"，是HE的一部分，該患者無明顯臨床性肝性腦病，但用精細的智力試驗或電生理檢查可見智力、神經、精神的異常。1978年Rikkers et al首次提出SHE，但命名尚未統一，國內外專家認為SHE和MHE為概念不同的兩個術語，兩者相比，MHE為，而SHE的概念則比較模糊。在1998年維也納召開的第11屆世界胃腸病大會上，WCOG工作小組建議將SHE更名為MHE。以往所用的\"SHE\"這個詞有一定的誤導性，易被誤認為其發病機制獨立于肝性腦病之外或臨床意義不大，故近年已接受改稱為MHE，以強調其作為肝性腦病發展過程中的一個特殊階段。

1流行病學

MHE為慢性肝病的常見并發癥，由于其臨床癥狀不明顯，潛隱性大，不易被發現，診斷標準不確定，美國肝病研究協會的一項調查顯示大多數肝病醫生未進行MHE篩查，缺乏測試技術的可用性。MHE在肝硬化患者中發病率很高，但其患病率國內外有很大差異，根據國際上報道的文獻，肝硬化患者MHE發病率為30%～84%[1]。美國MHE發病率高達60%～80%。而我國對MHE的研究起步較晚，缺乏完整系統的研究，國內李素文等臨床研究報告住院肝硬化患者中存在的MHE約為44.3%[2]。

2診斷方法

MHE目前尚無統一診斷標準，一般以無明顯的臨床癥狀和生化異常的肝硬化患者，若出現精細的神經智力測試和（或）神經電生理檢查異常者即可診斷。根據近幾年的文獻報道，對于肝硬化患者進行的神經智力測試、神經電生理檢查，都只是選擇某類試驗中的一項或者幾項，再加上由于神經心理學測試受到年齡、性別、教育水平、文化背景、學習效應等因素的影響，結果不是很敏感，但在臨床中考慮到各種因素，目前使用最廣泛最方便的是神經心理智力測試中的NCT-A、DST。神經生理測試中的誘發電位、EEG雖不受性別和教育程度的影響，且有很多的優勢，但考慮到其價格昂貴，目前主要使用于臨床研究中。隨著科學技術水平的發展，磁共振波譜分析、計算機斷層掃描等檢測受到重視。張玥玥等[3]在評價3TH-MRS在MHE診斷應用中證實：MRS檢查顯示MHE患者左側基底節區Cho、肌醇（MI）水平降低，谷氨酰胺復合物（Glx）水平升高，左側基底節區MRS與血氨濃度相關，可作為檢測肝硬化患者腦部出現病變的敏感部位，MRS對于MHE的診斷具有參考價值。但目前其在MHE的診斷應用還在研究中。

3中西醫結合臨床治療

MHE和HE的發病機制相似，是多種已知或者未知的因素綜合作用的結果，其中氨中毒學說是國內外專家公認的經典學說，在MHE發病中起著重要的作用，臨床上要是從多方面對其采取綜合性的治療措施。包括工種、飲食、藥物治療三方面。

3.1工種方面 Schomerus 等[4]調查發現60%的肝硬化患者不適宜駕駛，另外有25%的患者駕駛能力受到質疑，因此讓其從事一些駕駛、高空作業、水下作業、及以一些精細的行業，有可能對患者本人及社會造成很大的損失很多，MHE的肝硬化患者不適宜駕駛車輛等一些危險的作業。因此對于從事危險工種的肝硬化患者進行教育及時更換工作，以避免發生意外。

3.2飲食方面 要根據患者的病情采取適當的控制蛋白質的攝入量，維持正氮平衡。2006年歐洲臨床營養與代謝協會修訂的肝病腸內營養指南建議肝病患者1.2～1.5g/kg·d的蛋白攝入[5]。蛋白種類以植物蛋白為主，其次為牛奶蛋白，植物蛋白優于動物蛋白。

3.3藥物治療方面

3.3.1可試用不吸收雙糖如乳果糖、乳梨醇等。乳果糖可酸化腸道，分解結腸內的細菌，可使結腸內蛋白質分解減少，從而減少氨的生成。國內外有很多臨床資料證實，乳果糖能改善肝硬化MHE患者的認知功能、提高患者的生活質量[6]。美國肝病學會調查公布乳果糖是第一個標準治療MHE的藥物，使用時以保持2～3次/d軟便為宜。乳梨醇適應癥、臨床療效等與乳果糖相似，也可在臨床應用。

3.3.2腸道微生態制劑和抗生素應用 慢性肝病尤其是肝硬化患者易出現小腸微絨毛的損害，導致腸道菌群失調和過度細菌的生長。益生菌可調劑腸道菌群，抑制產氨等有害細菌的生長，有臨床試驗表明MHE患者經有益生菌治療后，數字連接試驗、數字符號試驗、血氨等檢測指標均有明顯改善[7]。早期用于肝性腦病治療是新霉素，由于其顯著的耳毒性和腎毒性，目前在臨床上已經很少使用。利福昔明是氨基糖苷的抗菌藥物，與新霉素相比，副作用較少，能在腸道強效抑制細菌的生長，研究顯示，利福昔明能明顯改善MHE患者認知功能并能提高患者生存質量，利福昔明與安慰劑組相比還可明顯提高MHE患者駕駛水平[8]。但抗生素的應用有一定的不良反應，不能長期應用，不作為首選藥物。

3.3.3針對其主要發病機制的治療 氨中毒學說在肝性腦病發病機制中起重要的作用，當肝功能不全時，肝臟清除氨的能力降低，血氨經過側支循環進入體循環，血氨增高，通過血腦屏障進入腦組織，影響中樞神經系統。目前有效的降血氨藥物很多，但近年用于臨床療效較好、副作用較少的藥物是門冬氨酸-鳥氨酸（L-ornithine-L-aspartate，OA），它可促進尿素的合成和谷氨酰胺合成酶的活性，在轉化過程中消耗血氨，促進氨的代謝。臨床研究顯示[9]，OA對MHE和肝硬化HE者有同樣的療效，能夠緩解患者病情，降低血氨水平，縮短NCT-A反應時間，且與其他降血氨藥相比，不良反應少，療效較肯定。基于MHE另外一個發病機制r-氨基丁酸（GABA）學說采取治療，GABA是哺乳動物大腦內的主要抑制性神經遞質，肝功能衰竭時，肝對GABA的清除減少，過多的GABA繞過肝臟直接進入體循環，導致血中GABA濃度增高，透過血腦屏障進入腦組織。而谷氨酸（Glu）則是興奮性神經遞質，谷氨酰胺（Gln）是Glu的前體，在肝臟是合成尿素的原料。有動物實驗表明，經L-谷氨酰胺治療后MHE大鼠學習記憶及空間認知功能均有所改善[10]。

MHE西醫治療多局限在腸道解毒、減少毒物吸收等方面，而中醫在護肝、醒腦開竅方面使其特長，長期從事肝病研究的陳建杰教授提出了包括腸道治療（通便，減少毒物的吸收），護肝治療，中樞治療（醒腦開竅）三個方面的治療。清開顆粒可改善SHE 大鼠的神經生理功能，其還可明顯縮短NCT的時間， 對DST亦有明顯改善作用[11]。另外有實驗證實，地黃蘇合香合劑可改善空間學習記憶、降酶、降低血氨水平，對輕微肝性腦病模型大鼠有明顯的治療作用[12]。近年的大量文獻表明，中西醫結合是MHE的一個重要方法，具有清肝解毒，醒腦開竅的作用，兩者可優勢互補，提高臨床療效。

4問題與展望

MHE是肝性腦病的一種，其發病機制復雜，至今尚未完全闡明，此型越來越受到重視，MHE患者多無明顯癥狀及體征，形似正常人，隱蔽性很強，但患者可能會有日常活動中注意力下降、應激及操作能力的降低或睡眠障礙等問題。如果MHE患者得不到積極進行治療，6個月后將會有40%發展為HE，一旦發展成臨床型的肝性腦病，病死率高大50%。因此對于MHE患者我們要對其進行健康教育，增強對其重要性的認識，對肝硬化患者中的高危人群及早進行篩查，早期發現、早期診斷、早期治療，這對延緩病情進一步進展、提高患者生存質量、延長生命、減少家庭和社會的負擔有著重大的意義。

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