抗結(jié)核藥物致肝損害的研究進(jìn)展

抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)常常使治療中斷或方案更改，導(dǎo)致療效降低和耐藥等，直接影響結(jié)核病后的治療和控制效果。抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)涉及肝、腎、皮膚、胃腸道、血液及神經(jīng)系統(tǒng)等，其中藥物性肝損害（drug-induccd liver injury，DILI）最為常見，嚴(yán)重者可致肝壞死甚至危及生命，是歷來關(guān)注的焦點(diǎn)[1]。如何減輕或避免肝損害，使抗結(jié)核治療順利進(jìn)行，是非常關(guān)鍵的。本文就抗結(jié)核藥物性肝損害的概況、發(fā)病機(jī)制、影響因素、處置等問題進(jìn)行綜述，旨在提高對(duì)該問題的認(rèn)識(shí)和處理能力。

1 概況

短程督導(dǎo)化療 當(dāng)今結(jié)核病控制的主要策略。但其中3個(gè)關(guān)鍵藥物――異煙肼、利福平和吡嗪酰胺均有潛在的肝臟毒性，可以導(dǎo)致DILI[2]。

不同國家報(bào)告的抗結(jié)核藥物性肝損害發(fā)生率2.5%～34.9%[3]。這種差異可能與種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、地理位置及研究者對(duì)藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)、病毒性肝炎的流行、預(yù)防性治療等因素有關(guān)。

活動(dòng)性結(jié)核病患者通常聯(lián)合應(yīng)用多種抗結(jié)核藥物，單一抗結(jié)核藥物引起肝損害的報(bào)道較少，唯異煙肼例外。異煙肼常單獨(dú)用于結(jié)核菌的預(yù)防性治療，其中0.5%的患者血清轉(zhuǎn)氨酶會(huì)顯著升高[4]；單用利福平的患者中，1%～2%出現(xiàn)肝損害[5]。吡嗪酰胺的主要作用為肝臟毒性，它引起肝損害的頻率比異煙肼或利福平高[6]。研究發(fā)現(xiàn)，吡嗪酰胺所致肝損害程度呈劑量依賴性，每天60mg/kg者60%出現(xiàn)肝損害；而40mg/kg者發(fā)生率僅2%；20～30mg/kg是相對(duì)安全的。每日用藥的肝損害發(fā)生率大于2～3次/w間歇用藥[7]。

Steel等[8]總結(jié)認(rèn)為異煙肼與利福平合用肝損害發(fā)生率明顯高于兩藥單用。利福平和吡嗪酰胺聯(lián)用時(shí)肝毒性明顯增強(qiáng)（吡嗪酰胺超過每天30mg/kg時(shí)尤甚）[9]。異煙肼與利福平、吡嗪酰胺聯(lián)用的肝損害發(fā)生率高于其他含異煙肼的方案[10]。

DILI可發(fā)生在抗結(jié)核化療的任何時(shí)期，常在最初2個(gè)月內(nèi)，主要表現(xiàn)為乏力、納差、惡心、嘔吐、上腹不適，重者伴黃疸，甚至肝昏迷。臨床表現(xiàn)、生化和組織學(xué)改變?nèi)狈μ禺愋裕茈y與病毒性肝炎鑒別。終止化療后肝損害癥狀即會(huì)緩解，否則很可能導(dǎo)致死亡[11]。

2 發(fā)病機(jī)制

抗結(jié)核藥物引起肝損害的確切機(jī)制尚不明確。肝臟是大多數(shù)藥物的代謝轉(zhuǎn)化場(chǎng)所，因此藥物及其代謝產(chǎn)物很容易導(dǎo)致肝損害。發(fā)生機(jī)制大致分為兩類，即肝細(xì)胞中毒和變態(tài)（過敏）反應(yīng)。中毒性肝損傷時(shí)藥物大部分經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP450）氧化還原代謝，此過程產(chǎn)生的親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物通常與谷胱甘肽（GSH）結(jié)合而解毒。如過量服藥或遺傳代謝異常，則代謝產(chǎn)物大量生成，耗竭肝內(nèi)GSH，即發(fā)生肝細(xì)胞中毒性壞死，這種損傷是劑量依賴性的，可以預(yù)測(cè)。而免疫介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)或過敏性肝損害時(shí)，藥物代謝生成的活性代謝產(chǎn)物與內(nèi)源性蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合形成免疫復(fù)合物，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌乖缘幕钚源x產(chǎn)物，從而引發(fā)機(jī)體的細(xì)胞免疫或體液免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝損害。該損害僅發(fā)生在部分人，有以下特點(diǎn)：家族聚集性、非劑量依賴性、不可預(yù)測(cè)性、動(dòng)物模型無法復(fù)制性、只有其他免疫異常特征和肝組織器官損害的表現(xiàn)[12]。

2.1異煙肼 異煙肼引起的肝損害與患者的體質(zhì)有關(guān)。異煙肼的活性代謝產(chǎn)物是大多數(shù)特異質(zhì)患者發(fā)生DILI的主要原因[13]，而非異煙肼本身。

2.2利福平 利福平的肝毒性較低，但在有基礎(chǔ)肝病時(shí)，易形成膽汁淤積性肝損害，損害程度與劑量相關(guān)。超大劑量利福平可引起肝細(xì)胞性黃疸及肝臟脂肪變性。利福平具有誘導(dǎo)肝臟多種代謝酶的作用[14]，加重配伍藥物的肝毒性。與異煙肼合用時(shí)，肝損害發(fā)生率增高，且程度加重。

利福平也可與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物相互作用，影響這些藥物的血漿濃度并可導(dǎo)致DILI的發(fā)生[15]。

2.3吡嗪酰胺 吡嗪酰胺的肝毒性呈劑量依賴性，可能與藥物在肝臟蓄積有關(guān)。吡嗪酰胺與異煙肼化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，可能通過與異煙肼相似的機(jī)制破壞肝細(xì)胞。吡嗪酰胺與利福平及異煙肼聯(lián)用較利福平與異煙肼聯(lián)用時(shí)的肝損害發(fā)生率高[16]。

3 危險(xiǎn)因素

目前公認(rèn)的抗結(jié)核藥物性肝損害的危險(xiǎn)因素有老年、營養(yǎng)不良、HIV感染、嗜酒、病毒性肝炎或攜帶者或既往有肝病者以及嚴(yán)重結(jié)核病患者。60歲以上老年人更容易發(fā)生DILI，可能因?yàn)槔夏耆烁窝髁可佟⒏渭?xì)胞功能減低，肝微粒體酶量及活性降低、血漿白蛋白含量少、與藥物結(jié)合能力降低、對(duì)藥物的耐受性差，易發(fā)生肝損害。營養(yǎng)不良可以導(dǎo)致外來物質(zhì)的清除率降低，從而導(dǎo)致DILI發(fā)生率升高[17]。

結(jié)核合并HIV患者的治療需2～4種抗結(jié)核藥和至少3種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，藥物之間相互作用和毒性疊加，導(dǎo)致DILI發(fā)生率增加[18]。

乙型和丙型病毒性肝炎是較常見的慢性肝病，是結(jié)核易感人群。研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)感染乙肝或丙肝的患者抗結(jié)核藥物性肝損害的發(fā)生率高[19]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染的132例肺結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為35.61%，無HBV感染組發(fā)生率為17.02%，兩者相差明顯[20]。

4 防治

抗結(jié)核治療前，應(yīng)詳細(xì)詢問病史、檢測(cè)肝功能各項(xiàng)指標(biāo)，尤其是膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等，為日后治療過程中的對(duì)比做準(zhǔn)備。應(yīng)建議患者禁酒，同時(shí)謹(jǐn)慎決定是否服用其他藥物。重癥肝炎大都發(fā)生在治療初期的2個(gè)月內(nèi)。對(duì)這些患者應(yīng)加強(qiáng)臨床和實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)。抗結(jié)核治療的最初2個(gè)月應(yīng)檢查1次/w或檢查1次/2w肝功能以后再根據(jù)患者病情延長間隔時(shí)間。對(duì)于有病毒性肝炎或治療前肝功能已經(jīng)異常者，采用對(duì)肝功能影響小的抗結(jié)核藥物可防止嚴(yán)重肝損害的發(fā)生。

藥物性肝損害的診斷需有客觀依據(jù)，要求醫(yī)生必須正確判斷肝功損傷和用藥之間的關(guān)系。停藥后肝功能恢復(fù)可明確肝功能異常是因藥物引起。

約20%的結(jié)核病患者接受標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療后早期出現(xiàn)無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，通常不需處理可自行恢復(fù)[12]。

在明確肝功能異常為抗結(jié)核藥物所致后，何時(shí)停藥是影響預(yù)后的關(guān)鍵。如果血清ALT水平超過正常值5倍以上，或ALT超過正常值3倍以上并伴明顯的黃疸和/或肝炎癥狀均應(yīng)立即停藥。停用原抗結(jié)核藥物后，至少應(yīng)選擇3種無肝損害或肝損害較輕的藥物繼續(xù)抗結(jié)核治療。ALT降至正常值2倍以下，可首先恢復(fù)利福平和/或乙胺丁醇的治療，3～7d后如果ALT沒有進(jìn)一步升高，可繼續(xù)加用異煙肼，逐漸恢復(fù)聯(lián)合化療。如ALT再次升高或出現(xiàn)肝炎癥狀，則停用最后加入的藥物。

一線抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝功能異常時(shí)，應(yīng)用氟喹諾酮類藥物是安全的[20]。

目前，因抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝功損害尚無特效的治療方法，主要是以對(duì)癥、非特異降酶退黃、解毒劑等。對(duì)于超敏反應(yīng)性肝功能異常，可予激素沖擊治療。異煙肼引起的肝損害，可用較大劑量的維生素B6靜滴。

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編輯/哈濤