化療引起消化道腫瘤患者血糖異常機制的研究

摘要：近年來，消化道腫瘤在我國的發病率呈現高發趨勢，嚴重危害了我國廣大人民群眾的健康，平均每小時就有120人罹患消化道腫瘤，由于部分消化道腫瘤起病隱匿，早期診斷率過低，多數患者在有明顯癥狀之前已出現轉移而失去手術機會，多選擇以化療為主的綜合治療。化療可以緩解腫瘤患者病情進展及延長生存期限，但同時也會引發糖代謝紊亂等各種不良反應，化療引起腫瘤患者糖代謝紊亂已引起了國內外學者的普遍關注，糖代謝紊亂會在一定程度上影響患者的遠期生存率以及生活質量。本文擬就腫瘤對血糖的影響、化療對血糖的影響、化療引起血糖異常的相關因素及可能機制作一綜述。

關鍵詞： 消化道腫瘤； 化療；血糖

惡性腫瘤目前是國內病死率最高的疾病，其中消化道腫瘤占全部腫瘤的發病率、死亡率的50%以上 ，根據衛生部公布的統計數據資料表明，2008年全球癌癥新發病例數1270萬，死亡病例數760萬，結直腸癌、胃癌、肝癌、食管癌的新發病例占總體的比例分別為9%、8%、6%、4%，死亡病例占總體比例分別為8%、10%、9%、5%。其嚴重威脅人類健康，雖然，近年來各種治療手段有了顯著的進展，但化療在腫瘤治療中的地位不可替代，對部分早期及中晚期腫瘤患者仍首選化療，化療期間的不良反應一直是臨床醫生關心的重要內容，化療藥物在體內殺滅癌細胞或抑制癌細胞生長的同時，對機體正常細胞及機體代謝造成不同程度的損害，另外，在近幾年來臨床觀察發現，化療會造成患者體內血糖含量的波動，主要表現在血糖升高，消化道腫瘤患者尤為明顯，在某種程度上會誘發或是加重糖尿病，甚至會出現死亡，嚴重地影響化療效果及生存質量。New version of the U.S. National Cancer Institute在20006年《常見不良事件評價標準》第一次將腫瘤化療及腫瘤合并糖尿病患者化療后血糖的影響列為化療毒副作用評價體系[1]。因此化療對腫瘤患者血糖代謝的影響日益引起臨床醫師的重視，但其中的分子病理機制還不甚清楚，所以，本文擬就腫瘤自身對血糖的影響、化療對血糖的影響、化療引起血糖異常的相關因素及可能機制作一綜述。

1 消化道腫瘤自身對血糖代謝的影響

消化道腫瘤患者存在對外來葡萄糖的消化吸收不足及某種程度上的糖代謝障礙，馮青青等[2] 研究發現消化道腫瘤晚期患者血漿TNF-a、空腹胰島素、空腹血糖、空腹乳酸均明顯高于正常對照組；患者胰島素抵抗指數明顯高于正常對照組；胰島素分泌指數明顯低于對照組；說明腫瘤患者存在胰島素抵抗指數增加和胰島素分泌指數下降.另外，臨床上，也有些消化道腫瘤患者胰島素分泌指數下降，但空腹血糖正常，考慮與消化道糖營養吸收功能障礙有關.

2 化療對血糖的影響

化療即利用化學藥物殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞的生長繁殖和促進腫瘤細胞的分化的一種治療方式，在惡性腫瘤治療中的地位不可取代，但化療藥物的選擇性差，在取得治療效果的同時，常出現不同程度的毒副作用，近幾年來，臨床關注和研究較多的是化療引起的血糖波動，血糖波動可誘發糖尿病酮癥酸中毒、昏迷，甚至死亡[3]，既往化療副作用評價體系中未涉及血糖異常，導致這一現象一直未被臨床醫生所重視，直到1997年，Dispenzieri[4]首次報道化療誘發胰島素依賴型糖尿病病例。從此，化療誘發血糖波動引起的副越來越引起人們的關注，U.S. National Cancer Institute（NCI）2003年新版的《常見不良事件評價標準》中，首次將血糖異常納入化療毒副作用評價項目之一，既往研究顯示腫瘤化療時，可誘發血糖不同程度的代謝異常：一過性血糖升高、糖耐量減低、糖尿病及糖尿病酮癥酸中毒。腫瘤合并糖尿病患者化療前后血糖波動幅度大，戴月娣等[5]對并發糖尿病患者1周期化療后的血糖變化觀察顯示；血糖在化療結束時升至最高；之后隨時間的推移逐漸降低；約第5d降至化療前水平；同時有30.4%（7/23）患者化療后血糖高于16.7mmol/L，發生酮癥酸中毒的風險增加；惡性腫瘤患者隨著化療周期的延長，更易發生糖代謝紊亂。Hotta 等[6]報道，III 期結直腸癌患者化療3 個療程后出現糖耐量異常；化療后血糖水平明顯高于化療前.黎雪濃等[7]認為， 化療后患者可出現胰島素抵抗，且隨療程增加有增大趨勢， 從而可能導致糖耐量減低， 以至發生糖尿病。其他相關臨床研究結果也顯示，血糖異常多發生于多療程大劑量化療后[8]，因此，在化療期間應全面評估患者的血糖水平，對于保證化療期間患者安全，提高治療依從性，改善患者生存及生活質量，具有重要意義。

3化療引起血糖異常的相關因素及可能機制

3.1化療藥物間接或直接損傷胰島功能 目前，消化道腫瘤臨床常用的化療藥物有鉑類、紫杉類（紫杉醇及多系紫杉醇）、5-Fu類、伊立替康類等藥物，化療藥物均為細胞毒性藥物，在殺傷腫瘤細胞的同時損害了正常的胰島β細胞，從而影響胰島素的合成及分泌，導致部分患者在治療過程中出現糖耐量異常及糖尿病，某種程度上增加了腫瘤治療的風險。鉑類藥物化療后出現血糖升高，主要與胰島分泌不足有關，其直接損害胰島B細胞，影響生長抑素及一氧化氮水平，而后者能降低胰島素抵抗力，提升胰島素對血糖的敏感度，不能更好的起到代謝血糖的作用， Burtness 等[9]證實順鉑引起血糖升高與胰島分泌不足有關，抑制胰島素的合成及分泌，從而影響血糖代謝。王朝華等[10] 實驗提示，順鉑可引起胰高血糖素升高，胰高血糖素是一種促進分解代謝的激素；胰高血糖素具有很強的促進糖原分解和糖異生的作用，使血糖明顯升高，考慮胰高血糖素的升高有可能是導致血糖升高的機制之一。紫杉類藥物化療后出現血糖升高[11]，主要與抑制胰島素顆粒的排泌與釋放；降低葡萄糖向糖原的轉化所致；其作用靶點在微管和微絲系統。5-Fu類影響血糖升高推測可能是5-Fu 對包括胰腺在內的正常組織造成損傷[12]，引起胰腺胰島素分泌功能受損，從而導致胰島素分泌減少，加重了葡萄糖的代謝紊亂，除此之外，目前還考慮與多種轉錄因子介導的β細胞凋亡有關[13]，化療藥物可通過多種途徑造成體內相關物質及因子水平增高或降低，間接作用于胰島細胞后，影響其合成及分泌功能。

3.2化療藥物對肝腎功能損害，導致血糖異常 肝臟和腎臟是糖代謝和藥物清除的重要器官， 臨床上，相當一部分患者在接受化療后會出現不同程度的肝腎功能損害，其原因考慮是由于藥物及其代謝物對肝臟的直接毒性作用，化療藥物經代謝產生親電子產物及超氧化離子，通過共價結合及促使脂質過氧化，損傷肝細胞膜和肝線粒體、微粒體膜引起細胞損傷；藥物代謝產物形成氧自由基使脂質過氧化引起細胞損傷等[14]。肝臟對胰高血糖素的代謝有明顯的影響，胰高血糖素分泌經過肝臟后，約有50%被肝細胞蛋白水解而滅活[15]，當出現肝細胞功能受損時，胰高血糖素的滅活減低，從而引起高血糖。另外，由于肝臟功能受損，使糖的有效利用度減低，阻礙其對葡萄糖的攝取及生成肝糖原，造成血糖升高，從而導致肝源性糖尿病。化療期間的消化道反應及藥物對腎小管重吸收功能的傷害，導致低鉀、低鎂血癥的發生[16]，可加重糖耐量異常；糾正電解質紊亂所采取的大量靜脈補液也能沖擊胰島功能，導致糖代謝失衡。腎功能受損時腎小球濾過率下降，影響代謝產物排泄，延長了藥物在體內的作用時間，再次加重了其對重要臟器（特別是胰腺、肝臟等）功能的損害，同時腎功能受損影響導致胰島素在腎臟中滅活減弱， 以及胰島素受體敏感性減弱，影響血糖代謝， 導致腎源性糖尿病。

3.3化療期間各種激素的應用及機體各種激素異常水平的分泌 化療期間使用激素主要目的是用來止吐、抗過敏、減輕副作用等，紫杉類藥物的主要毒副反應為過敏反應和水鈉潴留，臨床上，必須用大劑量的地塞米松沖擊療法來預防；地塞米松不僅可提高胰島細胞鉀離子通道的表達，還可以顯著改善SGK1（血清和糖皮質激素誘導蛋白激酶1）轉錄和表達水平，激活細胞膜上的鉀離子通道，胰島素的分泌受抑制[17]。另外，化療期間可出現惡心嘔吐、寒戰發熱等急性毒性反應，使機體處于應激狀態，從而激活神經-垂體-腎上腺系統，導致胰島素激素分泌增加，使葡萄糖耐量減低。

3.4其他影響血糖因素 化療期間多種因素可能會對血糖造成影響。化療前有潛在糖耐量異常的患者，若化療中使用了較多的葡萄糖制劑，如保肝治療的靜脈高糖保肝輸液或補液，葡萄糖毒性作用可使胰島素分泌缺陷加重，使一些糖耐量減低加速惡化為糖尿病。Geetha等[18]關于化療和白細胞及巨噬細胞集落刺激因子誘發糖尿病的報道說明白細胞集落刺激因子等化療輔助藥物也可誘發血糖代謝異常。近年來，由于化療途徑增多，對一些腹水的患者，采取靜脈聯合腹腔灌注治療，由于胰腺屬于腹膜外位器官，藥物直灌注腹腔可能浸泡、損害胰腺，從而影響胰島素的正常分泌。

綜上所述，化療引起糖代謝紊亂是綜合因素作用的結果，糖代謝紊亂使腫瘤患者的治療復雜化，因此，患者在接受化療前及化療后應監測患者血糖水平的變化，極早的預防、發現和干預從而避免發生糖代謝紊亂而影響化療的效果及導致患者發生不良反應。所以，明確化療藥物對腫瘤患者血糖影響的具體機制及化療期間患者胰島功能的變化、糖代謝紊亂對患者生存質量的影響機制等都值得進一步研究與探討。

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編輯/王海靜