高血壓腦出血超早期強化降壓治療對血腫發展及預后影響的研究現狀

摘要：高血壓腦出血是危害人類生命的三大疾病之一，研究表明，高血壓腦出血血腫擴大主要原因是血壓高引發的再出血[1] ，但一般認為應在超急性期維持較高于正常的血壓，以防止高顱壓導致血管閉塞，加重腦缺血。而有研究表明，患者顱內壓控制在270mmH2O以下時，血壓低于指南標準30～40mmHg，仍未有腦灌注不足表現。這就為高血壓腦出血的血壓控制打開了思路。本文就高血壓腦出血患者超早期強化降壓對血腫發展及預后影響進行綜述，為臨床治療提供參考。

關鍵詞：高血壓腦出血；超早期強化降壓；血腫擴大

高血壓腦出血是危害人類生命的三大疾病之一，在中國年發病率在110/10萬以上[2]，致殘率接近100%。占神經科急診病例的相當比例。約1/3的腦出血患者在發病早期因血腫逐漸擴大死亡， 多數幸存者遺留有長期的殘疾。而血腫擴大主要原因是血壓高引發的持續出血，因此，如何防血腫繼續擴大發生的最主要措施是控制血壓，這就成了治療的關鍵。

1 高血壓腦出血發生后的腦缺血和血腫繼續擴大

研究表明，在高血壓腦出血發生后的30min之內，血腫成型，破開的小動脈就會痙攣，閉塞，血小板血栓初步形成，出血減少甚至部分已止血。而出血后的6～8h，則作為腦出血超早期（超急性期），在此時血壓過低雖然減少繼續出血機率，但局部缺血加重，在恢復腦灌注時，可因局部缺血再灌注加重損傷。因此，高血壓腦出血早期不適宜將血壓降的太低。血壓在容許的范圍內變動時，腦血流量保持不變，MAP低于70mmHg時，腦血流量將明顯減少，導致低氧缺血損害，繼發急性腦水腫和顱內壓升高；若MAP高于120mmHg時，小動脈收縮會被突破變為被動性擴張，導致過度灌注加重顱高壓。而在慢性高血壓的患者， 因其對較高的血壓已經適應，其腦血流的血壓調節上限會上移，甚至高達250mmHg[3]。研究表明，高血壓腦出血再發出血的主要原因仍為高血壓 ，再發年齡 50～ 80歲 ，尤其是50～ 60歲更容易發生 ，血腫擴大在卒中后12h內最常見，再出血患者的臨床癥狀明顯加重 ，死亡率升高[4]。而預防再出血發生的最主要措施是控制血壓。高血壓對腦出血預后的影響可能涉及幾個不同機制：在出血部位靜態壓力的升高可能導致更大的初始出血和早期血腫擴大，血壓的升高增高了早期再出血的危險，引起更嚴重的腦水腫和早期卒中復發。早期脫水降低顱內壓可能因腦靜態壓降低使血管內外壓力差增大而致血腫擴大。一般認為應在超急性期應維持正常血壓或較正常血壓較高的血壓，以防止高顱壓導致血管閉塞，加重腦缺血。根據高血壓腦出血治療指南的建議，高血壓腦出血時，患者動脈收縮壓應控制于180mmHg以下，高于平素控制值；舒張壓控制在110mmHg以下。過低血壓可能造成腦灌注不足，過高則再出血風險加大，獲益減少。而在亞急性期則主張積極控制血壓至正常基線，以減少逐漸加重的腦水腫和同時不斷上升的高血壓，防止更多并發癥的出現，如腎損害等。但目前國內外專家開始對超急性期血壓可控制范圍提出質疑，國外有相關研究表明，在患者顱內壓控制在270mmH2O以下時，血壓低于指南標準30～40mmHg，患者仍未有腦灌注不足表現。這就為高血壓腦出血的血壓控制打開了思路。

臨床試驗已證實，有過卒中發作病史的患者，其血壓高或正常，降低血壓有利減少卒中的風險[5]。盡管降低血壓有利于卒中的初級預防和二級預防已得到證實，但在患者發生急性腦出血時，直接抗高血壓治療的效果卻未得到證明[6]。針對這種情況，來自美國路易斯安那州新奧爾良杜蘭大學醫學院公共衛生和熱帶醫學院流行病學系的何江教授等人進行了一項研究，該論文從眾多提交的論文中脫穎而出，入選了美國德克薩斯州達拉斯會議中心召開的美國心臟協會（AHA）科學年會，并在線發表于《美國醫學會雜志》上，作者發現早期強化抗高血壓治療有益于急性腦卒中患者預后[7]。

2 腦出血后血壓的監測和控制至關重要。確切的治療目標尚有爭議。

高血壓在腦出血急性期很常見，約有3/4的病例會發生高血壓。根據美國全國非臥床患者醫療護理調查顯示，76.5%的患者發生急性腦出血時，收縮壓達到了160mm Hg，在剛到達急診科時也許更高[8]。高血壓的常見原因有：①患者發病后的疼痛、便秘、肢體約束帶的束縛、氣管插管的刺激等；②患者原有的惡性高血壓表現及早期的血容量不足表現；③腦出血直接對自主神經中樞的損害，尤其是間腦；④腦出血對腦組織破壞性的損傷，可引起血壓輕度下降，對腦組織的刺激性損傷，可引起血壓驟升，兩者并存，引起血壓的急劇的波動[9]。已有研究表明：腦出血后的高血壓與血腫擴大及不良預后相關。相反，在一項腦出血的前瞻性觀察研究中，患者臨床資料和CT數據的事后研究發現血流動力學參數和血腫擴大并無相關性[10]，提示了其病理生理學機制仍不完全清楚。然而，大多數研究者認為：至少在某種程度上，血壓升高是血腫擴大的基礎，在大面積腦出血時，為了維持腦血流灌注壓，血壓會反射性升高。因此，血壓控制的首要目標是將血壓降低到可以避免血腫擴大的水平，而又不能影響腦血流灌注壓。此外，理論上來講，血壓降低可能會導致血腫附近區域的缺血。盡管影像學研究顯示出在大血腫周圍存在腦血流減少及磁共振灌注受限的邊緣帶，但是在動物模型和腦出血的患者中并未出現臨床相關現象[11]。

目前，急性腦出血患者的血壓管理推薦策略是基于觀察性研究和臨床試驗得出的數據。在一項小型的回顧性研究中[12]，Suri等人證明急性腦出血患者積極降壓不僅是安全的，而且顯著降低入院后24h內神經功能惡化的風險。一項觀察性研究表明，收縮壓維持在150mmhg以下的患者血腫擴大的占9%，收縮壓在160mmhg以上的患者血腫擴大的占30%（p=0.025）。

3 目前國際上的多中心研究狀態：

Interact研究[13]入組標準是由CT診斷為自發性腦出血的患者，收縮壓升高（150～220mmhg），并且在發病6h之內開始接受指定的治療。排除標準是嚴重高血壓（收縮壓大于200mmhg）、有明顯的強化降壓禁忌癥、以及GCS評分在3～5分的患者。患者隨機分配到早期強化降壓治療組（隨機化后1h目標收縮壓140mmhg，n=203）和標準降壓組（根據1999年美國心臟協會腦出血治療指南，目標收縮壓180mmhg，n=201）。兩組的基線群體特征相似，但是在標準降壓組最初的血腫體積（12.7±11.6cc）比強化降壓組小（14.2±14.5cc）。24h平均血腫擴大比例在標準降壓組為36.3%，在強化治療組為13.7%。事后分析顯示：發病3h內入組的患者和初始收縮壓高于180mmhg的患者接受強化降壓治療最獲益。90d后不良事件發生率和臨床結局無差異，但該項研究未能對這些結果進行有力的分析。總之，Interact試驗提示了這樣一個理念：早期強化降壓治療具有臨床可行性，較好的可接受性，可能減少腦出血血腫的擴大。Interact-2試驗目前正在進行中，計劃入組2800例患者，進一步評估腦出血后積極降壓對死亡率和致殘率的影響。

Atach研究是一項多中心、回顧性、劑量升級的研究，與Interact試驗同時進行，用以評估腦出血患者通過靜點尼卡地平進行三種不同水平降壓治療可行性和安全性。入組標準為2次測量收縮壓高于170mmhg，發病12h內接受治療的患者。排除標準為昏迷的患者（gcs≤8分）和大血腫的患者（>60cc）。血壓控制目標為：170～220mmhg，140～170mmhg，110～140mmhg。三個血壓控制目標組分別入組了10、20、22例患者。作為初級安全終點，神經功能惡化和嚴重不良反應事件發生的比例低于指定的安全閾值。在三個血壓水平組，90d死亡率均低于預期值（約20%）。Atact研究的事后分析表明：接受更加積極的降壓治療的患者血腫擴大發生更少、血腫周圍水腫帶較小、預后更好。然而，由于樣本量有限，以上這些結果并無統計學意義。由于這些研究的可觀前景，Atach-2試驗正在進行中。計劃為一項為期5年、國際性、多中心隨機試驗，用于評價自發性腦出血和繼發性高血壓患者使用靜點尼卡地平早期積極降壓治療的有效性。

Interact-2和Atach-2試驗都正在進行中，執行Aha和Eusi制定的指南。Aha推薦使用連續注入快速起效的降壓藥慎重降壓，如拉貝洛爾、艾司洛爾或尼卡地平，不推薦使用硝普鈉，因其能加重腦水腫和升高顱內壓[14]Eusi推薦的方法有所不同，考慮了患者發病前的情況。如果患者有已知的高血壓史或有慢性高血壓的跡象（心電圖異常或腎臟改變），推薦啟動降壓治療的指征是收縮壓超過180mmhg和/或舒張壓超過105mmhg，目標血壓值為160/100mmhg（或平均動脈壓120mmhg）。如果無高血壓既往史，啟動降壓值為收縮壓高于160mmhg，舒張壓高于95mmhg，目標血壓為150/90mmhg（或平均動脈壓110mmhg）。無論哪種情況，平均動脈壓都不應降低超過基礎血壓的20%。對于植入顱內壓監測器的患者，兩個指南都推薦血壓控制的目標為維持顱內灌注壓在60～70mmhg之間。雖然尚無前瞻性研究指出靜脈給予降壓藥物改為口服給藥的最佳時機，但是病情平穩的患者通常可以在24～72h給予口服降壓藥物。

日本大阪吹田市國家心腦血管病中心腦血管部的Yuki Sakamoto博士等人進行了一項研究[15]，研究結果在線發表在2013年5月23日的Stroke雜志上。該研究為卒中急性處理（包括緊急風險評估及改善）研究之腦出血研究。研究人員納入超急性期（起病3h內）收縮壓大于180mmHg的急性腦出血患者。所有患者均進行靜脈用降壓藥物治療，根據既定的方法進行降壓治療，將收縮壓維持在120～160mmHg。開始的2h內，每15min測血壓1次，隨后的22h則每小時測1次（共測30次）。平均獲得收縮壓定為30次收縮壓的平均值，使用多變量logistic回歸分析評估平均獲得收縮壓與神經功能惡化（Glasgow昏迷評分減少≥2，NIHSS得分增加≥4分）、血腫擴大（增加>33%）以及不良轉歸（發病后3個月的改良Rankin評分為4～6）的關系。研究結果顯示：在211例患者中（81位為女性，中位年齡65歲[四分位范圍：58～74歲]，納入時的中位NIHSS評分為13 [8～17]）， 17 （8%） 位出現了神經功能惡化，36 （17%） 位出現了血腫擴大，87 （41%） 出現了不良轉歸。校正已知預測因素后，多變量回歸分析：平均獲得收縮壓與神經功能惡化 （每增10mmHg的優勢比4.45； 95%可信區間： 2.03～9.74）、血腫擴大（1.86；1.09-3.16）及不良轉歸（2.03； 1.24-3.33） 相關。該研究發現：經過標準化治療后，腦出血超急性期獲得收縮壓高與臨床轉歸差獨立相關。強化降壓治療可能改善臨床轉歸。

4結論

盡管國內外的關于高血壓腦出血超早期強化降壓治療對血腫發展及預后的療效分析試驗得到了鼓舞人心的結果，急性腦出血降壓治療對臨床結局的影響仍有待評估，仍需多中心隨機對照的證據。

隨著藥物、技術的進展，超早期強化降壓治療對于預防高血壓腦出血血腫繼續擴大的效果會被逐漸認識和重視。

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