顳葉癲癇與海馬硬化的研究現狀

癲癇是神經科常見的一組以癇性發作為主要臨床表現的慢性疾病。是由多種病因引起的慢性腦功能障礙綜合征，是大腦神經細胞反復同步放電引起的發作性，突然性，短暫性的腦功能紊亂。藥物難治性癲癇(MIE)占所有癲癇的20%～4O%[1] ，在我國，約有900萬癲癇患者，其中約有20%~30%屬于藥物難治性癲癇患者。顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy， TLE）是局灶性癲癇的主要類型之一，約占難治性癲癇的34%。顳葉癲癇容易發展為MIE，而其中又以顳葉內側癲癇(MTE)最為常見。

1顳葉的解剖結構

顳葉的上界為大腦外側裂，下界為中顱窩底（前達顳骨，后至小腦幕），前為蝶骨翼，后面以頂枕裂枕前切跡（枕極前4cm）的假想連線為界。由前后方向走行的顳上溝和顳下溝（以前稱顳中溝）將顳葉外側面分為平行的三個顳回，顳上溝分隔顳上回和顳中回，顳下溝分隔顳中回和顳下回。顳葉的下表面由外側的枕顳外側回（梭狀回）和內側的海馬旁回構成，枕顳溝分隔顳下回和枕顳外側回，鉤回是海馬旁回的一部分，恰在鞍上池平面，似向內的一個鉤狀物。嗅溝將鉤回，海馬旁回與顳極分開。海馬旁回的內上方為海馬裂或稱海馬溝。圍繞海馬裂的一些結構為海馬結構，組成內側顳葉。顳葉的后部由枕顳內側回和海馬旁回向后內延伸的扣帶回峽構成。側副溝的前部分隔枕顳外側回和枕顳內側回。矩狀溝的前部分開枕顳內側回和內側的海馬旁回、扣帶回峽。海馬結構屬于邊緣葉，位于半球的內側面，包括海馬(海馬本身、Ammon角)和齒狀回兩部分，海馬和齒狀回象兩個U字形交鎖的板層，一個固定于另一個之中。海馬結構凸入側腦室的顳角，呈弧形包繞著中腦，分為頭、體、尾部三個區域，全長為4.0～4.5cm。

海馬是海馬結構的一部分，位于顳葉內側面的基底部，是邊緣系統的重要組成部分，海馬的細胞結構分為分子層、椎體細胞層和多形細胞層，在冠狀位上，海馬分為CA1，CA2，CA3和CA4區。海馬的纖維聯系十分復雜，最主要的是海馬結構的內部神經環路，即三突觸的神經環路，海馬環路是一個三級前向興奮性環路，由三級興奮性突觸通路組成，信號從內嗅皮層經過一系列的興奮性突觸傳遞到齒狀回的顆粒細胞，然后由顆粒細胞經過苔蘚樣纖維將信號傳遞到海馬的CA3區的錐體細胞，再經過Schaeffr側枝聯系將信號傳遞到海馬的CA4區的錐體細胞，最后返回內嗅區。

2顳葉癲癇的臨床特點

顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE) 是臨床上常見的癲癇發作形式，發作起源于顳葉。與其他類型癲癇相比，顳葉癲癇早期發作頻率少，臨床表現多樣，普通腦電圖陽性率低，臨床病史主要靠目擊的家屬提供，診斷較其他類型癲癇困難。

顳葉癲癇的臨床表現多種多樣，但其基本特點為：①單純部分性發作的典型特征是具有自主神經的和/或精神癥狀以及某些特殊感知覺(如聽覺、嗅覺)的異常。若致癇灶主要在語言側優勢半球，則可表現為言語紊亂。②復雜部分性發作通常以停止運動開始， 隨即出現口-消化道自動癥的典型癥狀， 常可伴發其他自動癥， 時程往往大于1min， 發作后經常出現意識混亂、遺忘， 但均可逐漸恢復。大約有3/4的顳葉癲癇患者存在多種先兆， 如幻聽、幻嗅、人格解體、似曾相識及缺乏任何目的的自主運動等。

有人把顳葉癲癇的臨床表現分為6種主要發作類型：①感覺型 ( 聽、味及嗅幻覺) ；②情感型 (煩躁不安、狂怒狀態、攻擊行為、恐懼、驚怕、狂躁、自殺觀念) ；③自主神經型 (腹部的、心臟的) ；④記憶障礙(遺忘、幻覺、錯覺、懷念往事) ；⑤自動癥或精神運動發作(咽、口、單純或復雜性運動) ；⑥意識朦朧狀態 (精神錯亂等) 。

臨床上根據癲癇放電的起源解剖部位可將顳葉癲癇分為：①內側型：異常癇性電活動起源于顳葉內側結構。主要是海馬結構和杏仁核；②外側型：異常癇性電活動起源于顳葉外側新皮質結構；③混合型：兼有內側型和外側型的特征，異常電活動可見于整個顳葉皮質，尤其是顳葉底部的過渡皮質結構。

根據不同的病理學改變，可將顳葉癲癇大致分為顳葉內側癲癇(medial temporal lobe epilepsy，MTLE)、病灶相關性顳葉癲癇和隱源性顳葉癲癇三大類。

３顳葉癲癇的診斷標準

根據1989年第17屆國際癲癇大會修訂的\"癲癇和癲癇綜合征國際分類建議(Eplilepsia，1989)\"癲癇和癲癇綜合征的分類標準[2]：①具有典型顳葉癲癇發作特征的臨床表現；②腦電圖(EEG)常見單側或雙側顳葉的棘波，但也可為其他異常(包括非顳葉的異常)，或無異常改變；③可找到病因為海馬硬化、顳葉良性腫瘤或血管畸形等。

４顳葉癲癇的致癇機制

癲癇發作是大腦神經元突然地同步、高頻和節律性放電引起的短暫性腦功能異常。能引起癲癇臨床發作的部位稱為致癇灶或致癇區。顳葉癲癇病灶超微結構改變包括: ①突觸數量及結構的改變，以增多為主。突觸前后終末均發生不同程度水腫；突觸前終末囊泡增多、聚集， 大部分為清亮小泡；突觸間隙增寬。②星形膠質細胞病變以水腫為主，并有不同程度增生。水腫細胞胞漿空化；突起水腫，形成大量空泡包裹在變性神經元周圍。③神經元病變主要為變性固縮，表現為細胞體積縮小，固縮深染；核皺縮深染，核內染色質濃集；線粒體腫脹，嵴斷裂甚至消失；粗面內質網擴張，嚴重者將胞漿分隔成網條狀；核糖體解聚；胞漿中可見數量不等的脂滴及脂褐素顆粒。④毛細血管內皮細胞腫脹，突入管腔；基膜外星形膠質細胞足板水腫，呈空泡狀，嚴重者壓迫毛細血管，管腔縮窄[3]。Fields等[4] 則進一步闡明星形膠質細胞水腫變性后，其攝取谷氨酸、GABA 等保護神經細胞膜，以及通過神經調節遞質在突觸間的傳遞來調節突觸活動的功能受阻。

顳葉癲癇的致癇機制，有學者認為海馬硬化在顳葉癲癇形成中起著重要的作用，海馬硬化局部神經元缺失，同時齒狀回苔蘚纖維增生折返，形成異常傳導通路，造成自身電活動反復激活，最終形成癇樣放電[5] ，由此發出的異常腦電波向皮質擴散而導致癲癇的發作，稱之為\"點燃\"( kindling) ，即由于缺氧等原因的損傷，導致海馬神經元的丟失和膠質增生，后者再引起癲癇發作[6，7]。

對于病灶相關性癲癇，大多數學者認為除了皮質發育不良外，病灶本身一般不引起癲癇發作，緊鄰病灶周圍的皮質受累才是發作癲癇的根源[8]。海馬硬化是顳葉癲癇手術切除標本中最常見的病理改變，但這并不是癲癇的特異性改變，因為海馬結構極易受損，各種情況如缺血、缺氧、血管病變及炎性反應等都可引起海馬組織的結構性改變。而且顳葉癲癇中海馬硬化的成因尚不清楚，兩者誰因誰果目前尚不能完全肯定。

５海馬硬化的病理改變

顳葉癲癇最常見的病理改變是顳葉內側硬化，尤其是海馬硬化(hippocampal sclerosis， HS)[9，10]，在顳葉癲癇行手術切除的海馬組織中，約有60%-70%的患者存在海馬硬化[11]。

海馬硬化，或稱阿蒙角硬化是難治性顳葉癲癇最常見的病理學類型，典型所見為海馬結構的神經細胞脫失和膠質細胞增生[12]，往往伴同側顳葉萎縮。Bratz對海馬硬化做了更細致的描述：①在海馬內，特別在CA1區有嚴重的神經元丟失和膠質細胞增生；②下托神經元一般不受影響，因此在下托尖與下托之間呈現出明顯的分界線；③在終板也有相當嚴重的神經元損害；④在Sommer區及終板之間，特別在CA2區有些錐體神經元似乎對損害具有\"抵抗力\"而不受累及。根據病變的嚴重程度和累及的范圍，通常可分為3型：①經典型（classical hippocampal sclerosis），病變主要在CA1段，其次為CA3和CA4段以及齒狀回，CA2段受累最輕，而且海馬的前段病變常較后段為重。②全海馬硬化型（total Ammon's horn sclerosis），病變最為嚴重，海馬各段的神經細胞幾乎完全消失。③終板硬化性（end folium sclerosis），病變最輕，僅僅累及終板的神經元。

６海馬硬化形成的危險因素

海馬硬化可能的原因與嬰幼兒及兒童時期的各種損傷(外傷、驚厥、高熱痙攣等) 有關。而神經細胞的丟失刺激了剩余神經元的生長和異常神經元突觸的重組， 這些重組的網絡引起異常放電， 誘發癲癇。

７海馬硬化與認知功能

神經科學的發展表明內側顳葉結構(主要是海馬、內嗅皮層、海馬旁回的環路)是人類由短期記憶進入長期記憶的重要區域[13]。許多關于MTLE患者的記憶研究表明其記憶損害有特殊性和選擇性。有研究就發現視空間學習和人像再認在右側顆葉功能損害的患者有特征性的損害[14]。而遠期記憶在顳葉外癲癇基本正常[15]，在顳葉癲癇患者則有顯著的差異[16]。海馬是內側顳葉的主要結構，TLE中部分病人存在海馬神經元丟失和膠質增生，被稱為海馬硬化，研究發現對于有海馬硬化的TLE比沒有海馬硬化的TLE認知功能更差[17]，另有研究表明有海馬損害的TLE患者比無海馬損害的TLE患者存在明顯的語一言流利性障礙[18]。顳葉癲癇并不單純表現在記憶方面的影響，對于新皮層的功能，如執行功能不同的實驗表明較正常人相比存在差異[19]。

８海馬硬化的影像學表現

MRI常能最精細的發現部分性癲癇病人的腦結構性病變，尤其在TLE病人中易發現腫瘤，皮質發育畸形，血管畸形，內側顳葉硬化(MTS)和新皮質硬化。在T2加權圖像上萎縮的海馬信號增強。信號異常區是因神經膠質增生及水腫所致。陽性率可達62％一100％。MRI技術之一 \"液體衰減反轉回復技術(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)\"，顯示的信號增高最清楚。

海馬容積測量(hippocampal valumetry) 這是內側顳葉硬化的一個定量診斷技術。一般是從傾斜冠狀面系列圖像T2像用作海馬及顳葉容積測量。海馬容積測量敏感性高，是反映海馬硬化的可靠指征，是術前癲癇灶定位及定側的有效方法。

彌散張量成像（DTI）技術是一種無創性顯示和分析白質纖維束的一項新技術，它可以從分子水平了解癲癇病灶局部組織和其他區域的病理改變。受損區的腦組織檢查一般表現為FA值降低、ADC值增高。常規MRI檢查對于癲癇病因的確定，特別是致癇小病灶的檢出率方面能力較低，而DTI在癲癇的病灶檢出方面較常規MRI敏感，往往能發現小的致癇灶在內的彌散異常灶。

核磁波譜分析（MRS）是一非侵襲性技術和非離子化的技術，它能測定活體腦內代謝產物濃度的空間分布。包括氮乙酰天冬氨酸(NAA)、總肌酸(cr)、膽堿復合物(cho)及乳酸(Lactate)，r-氨酪酸(r-GABA)、谷氨胺(glutamine)、谷氨酸鹽(glutamate)、丙氨酸(alanine)，脂類(1ipids)和其他的神經化學分子。MRS對TLE意義重大，發作間期的MRS其NAA／cho，NAA／cr比值明顯降低，與EEG定側高度一致性，可以認清海馬的病理性質(海馬硬化)，對癲癇的定位診斷有很高的價值。

９顳葉癲癇的腦電圖表現

腦電圖檢查為診斷本病及其定位的主要手段。發作間期頭皮EEG可有如下表現: ①無異常；②背景活動輕度或顯著不對稱；③顳葉棘波、尖波和/或慢波，加用咽部或蝶骨電極可以提高診斷的準確率。蝶骨電極更接近致癇源區，記錄到的電位較高，且出現機率更大，可提高顳葉癲癇的腦電圖陽性率25%～28%[20]。發作起始時常見為一側慢波增多，波幅增高，然后逐漸向各導聯擴散，并出現棘慢綜合波或尖慢綜合波，顳葉癲癇重復的間期放電具有定位意義。一般認為， 重復5次以上固定不變的發作間期放電比發作期放電更有意義。發作期EEG包括: ①單側或雙側背景活動中斷;② 顳葉或多腦葉低幅快活動、節律性棘波或節律性慢波。皮質腦電圖描記( ECoG) 是癇性定位最精確的方法，特別是深部電極可以發現顳葉內側面， 如海馬的放電情況。

10顳葉癲癇的治療

顳葉癲癇宜行內科正規抗癲癇治療。常用藥物有卡馬西平，撲米酮，苯妥英鈉，妥泰，拉莫三嗪等單獨活聯合使用，當藥物治療無效時考慮手術治療。

多項研究證實，在嚴格術前定位的前提下如能及早手術治療，80％的患者可獲得滿意控制[21，22]。

手術適應證：①經長期藥物治療，癲癇發作頻繁仍不能控制發作者；②腦電圖證實癇灶位于一側顳葉者；③雙側顳葉均有癇灶波，但經阿米妥鈉頸動脈注射試驗排除鏡面灶而確定原始病灶者；④CT，MRI或X線檢查示一側顳葉有致癇病變者；⑤一側腦室下角擴大或變形顯示有腦膜瘢痕癇灶者。

手術禁忌證：①兩側顳葉病變，癇性放電兩側差別不大者；②長期癇性發作使患者智力嚴重低下或需人輔助生活，估計手術后仍難以恢復自理生活能力者；③超出顳葉范圍的廣泛性彌漫性癇灶病變。

手術方法：目前顳葉癇灶切除范圍有四類方法，即①顳極部切除；②顳葉前部及內側基底部切除（包括海馬和杏仁核）；③切除下吻合靜脈以前的大部分顳葉；④顳下回及顳葉外側面切除。

目前對于顳葉癲癇與海馬硬化的因果關系仍存在著爭議，無論從海馬的血管理論，以及神經介質等理論，都不能用單一理論去解釋成因問題。隨著對顳葉癲癇和海馬硬化研究的不斷深入和影像學技術的發展，我們對于顳葉癲癇與海馬硬化也將更加的了解。

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編輯/王海靜