新生期母嬰分離對(duì)大鼠海馬組織影響相關(guān)機(jī)制的研究

摘要：母嬰分離作為人類早期應(yīng)激，近年來(lái)各種因素導(dǎo)致母嬰分離的比率增加，其負(fù)面影響越來(lái)越受到科研工作者的重視，本研究考察了母嬰分離后大鼠海馬組織細(xì)胞凋亡中5-羥色胺及5羥色胺受體表達(dá)減少，腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子( brain derived neurotrophic factor，BDNF) 減少以及HPA 軸活性長(zhǎng)期改變區(qū)Caveolin-1、表達(dá)下調(diào)等方面的進(jìn)展，總結(jié)新生期母嬰分離，特別是長(zhǎng)時(shí)間母嬰分離對(duì)海馬組織有一定程度的損傷，這可能是導(dǎo)致成年大鼠行為異常，記憶學(xué)習(xí)能力下降的原因。

關(guān)鍵詞：母嬰分離；海馬；腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子；HPA軸1海馬

海馬的功能，包括學(xué)習(xí)和記憶，焦慮調(diào)節(jié)的應(yīng)激反應(yīng)和反饋調(diào)節(jié)。在成年海馬神經(jīng)發(fā)生的復(fù)雜的過(guò)程，包括增殖，分化，存活，并納入神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)。調(diào)節(jié)描述這種現(xiàn)象的因素有很多，包括神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，生長(zhǎng)因素，旁分泌的信號(hào)分子，神經(jīng)肽，轉(zhuǎn)錄因子，內(nèi)源性精神系統(tǒng)，性激素等。

2母嬰分離動(dòng)物模型

在建立大鼠母嬰分離動(dòng)物模型，有兩種不同的方式。長(zhǎng)時(shí)間母嬰分離( long m aternalseparations，LMS；3 h或>3 h)和短時(shí)間母嬰分離( brief ma terna l separations，BMS；15 min)，大鼠幼仔被分為兩組，即對(duì)照組(Control組)、母嬰分離組（NMS組）。研究表明LMS 會(huì)引起新生鼠成年后認(rèn)知缺陷、學(xué)習(xí)記憶能力減退、焦慮樣行為等，而B(niǎo)MS不僅不會(huì)對(duì)鼠產(chǎn)生不利影響，而且還可以改善其學(xué)習(xí)記憶能力反而會(huì)改善其學(xué)習(xí)記憶能力[1]。

3 HPA軸

下丘腦-垂體-腎上腺素軸(hypothalamus -pitputary- adrenal gland axis，HPA)，它對(duì)內(nèi)臟敏感性，神經(jīng)系統(tǒng)成熟，腸道粘膜屏障功能方面都有重要的調(diào)節(jié)作用[2]，LMS作為一個(gè)負(fù)性應(yīng)激事件，會(huì)導(dǎo)致HPA興奮性增強(qiáng)，其中的海馬作為此軸的高位中樞，很容易由于應(yīng)激導(dǎo)致的負(fù)反饋產(chǎn)生的高濃度糖皮質(zhì)激素刺激而受損。細(xì).而持續(xù)高水平的糖皮質(zhì)激素能誘導(dǎo)海馬細(xì)胞萎縮、凋亡和齒狀回顆粒細(xì)胞的生成受損[3]。

4母嬰分離海馬組織內(nèi)BDNF，5-羥色胺及5-羥色胺受體，Caveo-1蛋白分泌變化

4.1腦源性生長(zhǎng)因子（BDNF） BDNF介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能和神經(jīng)保護(hù)的改進(jìn)。在大腦發(fā)育中有廣泛的營(yíng)養(yǎng)作用，有結(jié)果表明，BDNF在成年小鼠的海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生的基礎(chǔ)水平調(diào)控的重要作用，并通過(guò)促進(jìn)新生成神經(jīng)元[5]。早期母嬰分離可引起小鼠前額葉、紋狀體內(nèi)BDNF水平[12]以及海馬內(nèi)BDNF mRNA 水平、BDNF 蛋白水平的顯著降低。有研究發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)時(shí)間母嬰分離的大鼠中，與未進(jìn)行母嬰分離的大鼠相比，其海馬中分離第七天時(shí)，BDNF分泌水平上升，但是分離到第21 d時(shí)，BDNF分泌水平明顯下降[6]。從而影響了海馬神經(jīng)元的形態(tài)及突觸的可塑性，使神經(jīng)傳遞效能減弱。這對(duì)生長(zhǎng)期的大鼠幼仔而言，勢(shì)必影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。

4.2 5-羥色胺及5-羥色胺受體 臨床研究證實(shí)，精神分裂癥患者表現(xiàn)出腦內(nèi)5-羥色胺(5-hydoxytryptomine，5-HT)代謝異常[11]。許多情緒精神失調(diào)，比如說(shuō)焦慮，恐懼，抑郁等都與5-羥色胺(5-hydroxytriptam ine，5-HT )神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙有關(guān)[9]，在lee等[7]的研究中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間母嬰分離的成鼠，海馬處的5-HT含量明顯降低，5羥色胺可增加糖皮質(zhì)激素受體GRmRNA在海馬神經(jīng)元內(nèi)的表達(dá)[8]而糖皮質(zhì)激素水平增加會(huì)導(dǎo)致HPA軸中的高位中樞，海馬受到損傷，有此推論出，母嬰分離中，海馬處5-HTT與5-HT神經(jīng)遞質(zhì)減少而引起焦慮，憂郁等情緒與HPA軸活性失調(diào)有關(guān)。

4.3 Caveo-1蛋白最近的研究表明Caveo-1蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要通過(guò)調(diào)節(jié)膽固醇來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞膜的形成和重建。它在海馬中也廣泛存在，Caveo-1調(diào)節(jié)的細(xì)胞中以星形膠質(zhì)細(xì)胞尤為重要，星形膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)大量分布，參與了神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)和再生，免疫應(yīng)答等作用，研究發(fā)現(xiàn)在經(jīng)歷了母嬰分離的大鼠中，與未進(jìn)行母嬰分離的大鼠相比，海馬中caveo-1蛋白表達(dá)減少，經(jīng)過(guò)LMS的大鼠幼仔海馬區(qū)Caveo-1陽(yáng)性細(xì)胞比未進(jìn)行母嬰分離組幼仔顯得染色淺，突起短，稀疏，這就表明星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育受到損害[10]. Chocyk等研究發(fā)現(xiàn)母嬰分離導(dǎo)致大鼠caveo-1蛋白表達(dá)減少的原因是應(yīng)激使得在幼鼠大腦皮質(zhì)以及腹側(cè)被蓋區(qū)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增值受到抑制，并促進(jìn)其凋亡，從而使得神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少。從而看出LMS這一應(yīng)激對(duì)大鼠的認(rèn)知，記憶等方面的功能可能產(chǎn)生負(fù)面影響。

總結(jié)，LMS會(huì)引起大鼠海馬組織細(xì)胞凋亡，5-羥色胺及5-羥色胺受體表達(dá)減少，腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子( brain derived neurotrophic factor，BDNF) 減少以及HPA 軸活性長(zhǎng)期改變區(qū)Caveolin-1、表達(dá)下調(diào)等，從而引起相應(yīng)的大鼠行為，記憶，認(rèn)知，情緒方面的問(wèn)題。

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