肌張力障礙的射頻毀損術和腦深部電刺激術治療進展

摘要：肌張力障礙（Dystonia），是全身或局部肌肉持續收縮或不斷交替收縮的綜合征，常表現為身體扭轉、重復動作或異常姿態。具有不自主和持續性特點。肌張力障礙傳統治療以藥物治療為主，比如左旋多巴等。但隨之長期服藥而引起的副作用越來越明晰，人們開始尋找新的治療方法。20世紀90年代立體定向下射頻毀損術治療帕金森病和肌張力障礙迅速發展。隨后，DBS在發達國家逐漸開始取代射頻毀損術。但在沒有或不適用DBS的情況下，射頻毀損術仍然對肌張力障礙是個有效的治療手段。本文對肌張力障礙以及射頻毀損術和DBS對其治療進展、各自優缺點等進行綜述。

關鍵詞：肌張力障礙；射頻毀損術；腦深部電刺激術1概述

近年來，隨著功能神經外科的迅速發展，腦深部電刺激術成為治療肌張力障礙的首選趨勢。從20世紀50年代起，許多學者對肌張力障礙采取了外周神經切斷術和射頻毀損術等功能神經外科手術。但此后幾十年仍以藥物治療為主。然而，長期藥物治療可導致許多副作用，并且有些常用藥物使用范圍很局限，如左旋多巴只對多巴反應性肌張力障礙有顯著效果[1]。基于這個事實，以及逐漸對疾病的病理生理深入認識，加上手術技術的改進、手術器械等的研制，射頻毀損術在20世紀90年代起重新用于治療肌張力障礙。雖然射頻毀損術相對成熟并有大量文獻報道，但因射頻毀損術少有誤差可導致永久性術后并發癥，此風險可與誤差成倍增加；腦深部電刺激術因不會一次性損害神經組織，術后刺激參數（電壓、頻率和脈寬）可以不斷調整，并可調整到最佳刺激參數，從而達到最佳治療效果并減少副作用等優勢，近10年來逐漸取代射頻毀損術，在發達國家已經選為治療肌張力障礙的首選方式。但在沒有或不適用DBS的情況下，射頻毀損術仍然對肌張力障礙是個有效的治療手段[2]。

2肌張力障礙

肌張力障礙于1911年被Oppenheim首次提出，其定義為一種以身體扭曲，肌肉痙攣，伴有身體屈曲的奇異步態以及逐漸出現的持續固定的姿態畸形為特征的兒童起病的全身性疾病。一個世紀以來，對肌張力障礙定義有了不斷修改并改善。目前公認的定義是上世紀80年代由肌張力醫學研究基金會特設委員會制定[3]，及肌張力障礙，是全身或局部肌肉持續收縮或不斷交替收縮的綜合征，常表現為身體扭轉、重復動作或異常姿態。

2.1肌張力障礙的分類 正常肌張力的維持依賴丘腦-大腦皮質-基底節通路的功能平衡。雖然目前肌張力障礙的病因和發病機制仍不是完全清楚，但目前公認為，肌張力障礙是由于各種原因所致腦內多種神經遞質異常，引起大腦皮質及皮質下結構抑制運動的作用減弱所造成。通過肌張力障礙按照原因、范圍、年齡（初次發作時間）等因素的分類[4-6]，使得讓我們更好的了解患者病情，誘導診斷及治療方法的選擇，并有助于判斷患者預后。

2.1.1按病因分類

2.1.1.1原發性肌張力障礙 有稱之為特發性肌張力障礙，通常只有肌張力障礙表現，無影像學、代謝等異常，發作前無誘因并沒有其他癥狀。并且對左旋多巴等藥物治療無顯著效果。通過研究已經闡明6種基因突變與原發性肌張力障礙相關（DYT1，2，4，6，7，13）[7]。

2.1.1.2繼發性肌張力障礙 通常多伴有其他神經系統或內科系統癥狀，與一疾病主體伴存或繼發于外界因素。

2.1.1.2.1 肌張力障礙疊加綜合征（dystonia-plus） 為一組伴隨其他神經系統異常而無腦部退行性改變的遺傳性疾病，其中包括多巴反應性肌張力障礙（dopa-responsive dystonia，DRD），-是由于DYT5基因突變導致左旋多巴合成障礙，對藥物治療效果極佳。然而許多患者伴隨癥狀較顯著，臨床上容易誤診，應注意[8]；還包括肌陣攣肌張力障礙（myoclonus-dystonia，M-D）、快速起病的肌張力障礙-帕金森綜合征（rapid onset dystonia parkinsonisim，RDP）等。

2.1.1.2.2遺傳退行性疾病導致的肌張力障礙 有腦部退行性改變，常由先天代謝異常所致。機制認為是破壞了基底節或干擾了多巴胺的合成，并常有影像學改變。

2.1.1.2.3獲得性病因導致的肌張力障礙 多巴胺受體阻滯劑、血管病、外傷、感染、腫瘤等導致的基底節損害引起的肌張力障礙。

2.1.1.2.4病因未明確的肌張力障礙 帕金森病或帕金森疊加相關的肌張力障礙。

2.1.2按年齡分類 通常將原發性肌張力障礙按年齡分類。而年齡分類依據是肌張力障礙的年齡分布呈雙峰分布，兩個峰值為9歲和45歲，谷值為27歲[9]。肌張力障礙發病年齡越早，癥狀可能越重，預后較差。

2.1.2.1早發性肌張力障礙 27歲之前發病。通常小時候開始，始于一側肢體，隨后逐漸進展，可累計多個部位，并最終可發展為全身性肌張力障礙。

2.1.2.2、遲發性肌張力障礙 27歲以后發病。常累及頭頸部，并保持為局灶性或節段性，少數患者可進展。

2.1.3按范圍分類

2.1.3.1局限性肌張力障礙 單一部位肌群受累，如痙攣性斜頸、眼瞼痙攣、痙攣性發聲困難、口下頜肌張力障礙、書寫痙攣等。

2.1.3.2節段性肌張力障礙 相鄰部位2個或2個以上肌群受累。如Meige綜合征（眼瞼痙攣合并口下頜肌張力障礙），頭頸肌張力障礙，雙臂肌張力障礙、一側上肢受累和并痙攣性斜頸等。

2.1.3.3多灶性肌張力障礙 非相鄰部位2個或2個以上肌群受累。如眼瞼痙攣合并書寫痙攣。

2.1.3.4偏側性肌張力障礙 累及身體一側，通常有腦卒中、外傷等誘因引起，臨床上較少見。

2.1.3.5全身性肌張力障礙 同時累及雙下肢和其他部位的肌張力障礙。此類肌張力障礙難以完全緩解，預后較差。

2.2肌張力障礙的治療 解剖學及電生理學研究證明，基底節各核團及其所投射的丘腦核團，很大程度根據其直接或間接聯系的皮質區而被清楚地分為不同的功能區域。由于基底節與大腦皮質特定區域及丘腦在解剖和功能上有著緊密聯系[10]，皮質-基底節-丘腦被認為是獨立且功能清楚的環路，主要有運動環路、眼球運動環路、邊緣環路和聯系環路。運動環路中，運動傳入是起源于中央前回的運動區和中央后回的感覺區，投射至新紋狀體運動區，再投射至蒼白球內側的尾端；運動傳出是從蒼白球內側達到丘腦和腦干。肌張力障礙、帕金森等疾病通常被認為是運動環路功能異常所致。目前，如DRD患者通常是DYT5基因突變導致體內左旋多巴合成障礙，從而引起大腦皮質及皮質下結構抑制運動的作用減弱。此類患者可口服左旋多巴對癥治療，此類治療可視為診斷性治療，并已報道有顯著療效[5]。然而，對大多肌張力障礙患者的治療仍停留在改善臨床癥狀的水平上。盡管目前有多巴胺能藥物、抗膽堿能藥物、巴氯酚等藥物已證實對肌張力障礙有治療效果[11]，但因長期口服藥物引起副作用較多，藥物治療有限性。自從20世紀50年代開始人們就探討外科治療方法，并當時就開展一些毀損性功能神經外科手術。隨之醫療器械和設備的先進，20世紀90年代起，立體定向下射頻毀損術開始廣泛引用于治療肌張力障礙、帕金森等疾病。目前認為，這兩種手術均消除相應神經核團紊亂的活動，損傷錯誤信息，或使發出正確信息[12]。然而，毀損部位的不精確可導致神經功能永久性或半不可逆性損害，容易引起永久性并發癥。DBS根據其術后慢性長期刺激并刺激參數可調整從而達到更好療效等優勢，近10年來逐漸取代射頻毀損術位置。

3射頻毀損術

早期肌張力障礙毀損手術最佳并最常用靶點被認為是丘腦[13]。隨著蒼白球毀損術（PVP）在帕金森病的異動癥中獲得良好效果，肌張力障礙毀損術治療靶點逐漸轉向PVP手術。

3.1丘腦腹外側核毀損術 丘腦腹外側核（VL）包括腹嘴前核（Voa）、腹嘴后核（Vop），腹中間核（Vim）。除了上述毀損靶點之外，丘腦下部、感覺丘腦、丘腦枕等也選為毀損靶點。早在1976年Cooper就指出丘腦腹外側核對肌張力障礙患者肢體癥狀改善效果比較好[13]。他還建議最初選VL核為靶點，如果術后患者癥狀緩解不理想，可再此手術，并靶點依次選擇丘腦中蒼白球、小腦傳入纖維、丘腦枕等。同時還指出雙側毀損會容易引起構音障礙等并發癥。隨后一些學者指出，毀損術時盡量避免到損傷唇、咽、舌等有關的細胞結構，可降低術后并發癥。在Vim中，與對側下肢關聯的運動感知細胞分布在背外側區，而對側上肢關聯的運動感知細胞在腹內側區[14]，因此正確并精確選擇毀損位置非常重要，否側發生永久性并發癥風險加大。

3.2蒼白球毀損術 早期因無立體定向方法，丘腦毀損病死率高，很少有人嘗試此類手術。但隨立體定向方法的發明并微電極導向技術的發展，PVP手術的定位更加準確。此后許多學者行PVP手術治療運動障礙性各種疾病，如帕金森病、肌張力障礙等，并獲得滿意療效[15-18]。而蒼白球毀損術目前只選擇單側毀損，雙側毀損可完全打斷蒼白球-丘腦-皮質環路，從而引起嚴重認知功能障礙等并發癥。

4腦深部電刺激術（DBS）

DBS是通過立體定向裝置將電極植入特定區域，并對此區的長期電刺激來達到治療效果。電刺激的區域可縮小到毫米大小。DBS的成功關鍵取決于電極的正確并精確植入。術后通過程控脈沖發生器來調整刺激參數（電壓、頻率和脈寬），逐漸調整為最適合狀態，從而達到最佳治療效果。脈沖發生器壽命主要取決于刺激參數。雖然脈沖發生器的電池可以更換，但價格昂貴。DBS最常選擇靶點有蒼白球內側核（GPi）、丘腦腹中間核（Vim）、丘腦底核（STN）等。雖然有學者報道DBS對繼發性肌張力障礙療效不佳[19]，但DBS的療效探討從未停止。

DBS的作用機制尚不完全清楚。目前假說認為，DBS是通過刺激靶點來抑制被刺激核團的活動，跨越或取代基底節異常的傳出模式，在下游結構中產生一種更規則的活動效應，從而達到治療效果[20]。

4.1蒼白球內側核DBS GPi是基底節的主要傳出核團之一，此核團發出的纖維可投射至丘腦特定核團，繼而再投射回大腦皮質。通常下，GPi抑制丘腦腹外側核和腹前核，而這些核團與運動皮質活動有關。當基底核神經元放電頻率與正常丘腦皮質活動不協調時，會引起肌張力障礙表現，因此GPi可能是一個非常有效的電刺激靶點。對全身性肌張力障礙，一些學者研究結果提示GPi-DBS對其療效顯著[21]。但也有一些學者認為GPi-DBS對繼發性肌張力障礙療效較差[22]。相對其他核團DBS，GPi-DBS起效較遲，術后數周至數月內效果不明顯，并在此期間需不斷調整刺激參數，基于此，認知方面副作用也較少[23]。值得一提的是，GPi-DBS在早期因療效不明顯，容易誤判為手術效果欠佳，需要注意。Cersosimo等報道GPi-DBS治療痙攣性斜頸長期隨訪改善率為32%～65%，并同時認為單側GPi-DBS和對側蒼白球毀損可能比雙側GPi-DBS更有療效[24]。GPi解剖面積較大，相對STN刺激參數也相應偏大，但國外有文獻報道，相對較低頻率（60 Hz）也可取得良好效果[25]。也有報道稱GPi-DBS對Meige綜合征、遲發性肌張力障礙有較好療效[26-27]。有學者對300例GPi-DBS患者療效進行統計，其癥狀改善率為21%～95%，其中多數為60%～70%[28]。而靶點的準確性是手術成功率的關鍵因素之一。如刺激器的前導位于GPi的前背側可能加重癥狀，而腹后側刺激緩解率明顯提高[29]。對于難治性痙攣性斜頸患者，有學者曾行雙側GPi-DBS并見明顯療效[30-31]。

4.2丘腦腹中間核DBS 正如前面所述，Vim也參與運動癥狀的產生。術中微電極記錄提示肌張力障礙運動與此核團活動密切相關。Vim-DBS早在1993年就有人報道用于治療肌張力障礙[32]。但療效并不理想。后來一些學者報道丘腦DBS對書寫痙攣有一定效果[33]。Vim-DBS用于其余肌張力障礙類型案例較少，且效果欠佳，在此不進一步敘述。

4.3丘腦底核DBS STN被認為是調節運動環路的重要部分，也是超直接通路的重要環節。STN面積小于GPi，用低頻率刺激下刺激容易覆蓋全核團，并容易達到療效，故STN刺激的脈寬、電壓和頻率均較GPi-DBS小，所以脈沖發生器壽命長于GPi-DBS。雖然機制尚不明確，但已有不少文獻報道STN-DBS用于原發性肌張力障礙、繼發性肌張力障礙、特發性肌張力障礙以及痙攣性斜頸等，并均有不同程度的較滿意療效，甚至療效超過GPi-DBS[34-38]。

5結論

雖然DBS有術后可調整刺激參數等優勢，但相對射頻毀損術費用昂貴，因此患者對其治療的期望值也相當高，如得不到滿意效果，患者對此失望值也偏高，徹底影響患者后期治療效果。而射頻毀損術雖然費用較低，但有對腦組織一次性毀滅性損毀性質，因此采用此手術需要非常慎重。個人認為，只要精確定位，甚至定位偏差保持在0.5 mm之內，就無論用DBS或射頻毀損術，都對肌張力障礙有明顯治療效果。所以目前兩種手術療效都不可否認。目前國內相關領域研究和報道較少，而今后進一步探討每一個靶點相關功能并進一步研究精確定位方法將有望成為新的研究領域。

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